Die Rolle der Mikroglia bei der Pathogenese von Speicherkrankheiten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projekts war, die Untersuchung der Rolle der Mikroglia an der Pathogenese von lysosomalen Speicherkrankheiten am felinen Tiermodell der Niemann-Pick Disease Type C (NP-C). Dazu sollte die Mikroglia ex vivo immunphänotypisch und funktionell charakterisiert werden, um Rückschlüsse auf ihre Funktion in vivo zu ziehen. Die Mikroglia zeigte bereits in Bezug auf Größe und Komplexität eine große Diversität bei Katzen mit NP-C, was auf das Annehmen verschiedener Aktivitäts- und Funktionsstadien hindeutet. Bei Katzen mit NP-C konnte eine Aufregulation von MHC I, B7-1 (CD80) und CD14 und der Phagozytose gefunden werden. Eine signifikante Aufregulation von CD45, CD44 und ICAM-1 (CD54) konnte nur bei Mikroglia von Miglustat behandelten Katzen gefunden werden. Für CD1c wurde eine inverse Korrelation von Expression und Expressionsintensität gefunden: ein höherer Anteil CD1c exprimierender Mikroglia wurde bei gesunden Katzen demonstriert, während die Expressionsintensität bei NP-C erkrankten Katzen signifikant erhöht war. Für CD18, CD11b, CD11c und MHC II wurde kein Unterschied zwischen gesunden und NP-C erkrankten Katzen gefunden. Der Anteil ROS generierender Mikroglia war bei NP-C erkrankten unbehandelten signifikant niedriger als bei gesunden und Miglustat behandelten Katzen. Die Resultate verdeutlichen, dass feline Mikroglia bei NP-C eine deutliche Aktivierung mit Aufregulation verschiedener Oberflächenmarker im Immunphänotyp, gesteigerte Funktionen, wie Phagozytose und Bildung von ROS aufweist. Eine entzündliche Komponente im ZNS scheint daher auch für die Pathogenese dieser neurodegenerativen Erkrankung eine wichtige Rolle zu spielen, wobei der Mikroglia eine Schlüsselfunktion zukommt. In der Therapiestudie mit Miglustat zeigte sich ein modulierender Effekt auf Mikroglia, welcher eine Grundlage für den antiinflammatorischen Wirkmechanismus des Medikaments sein könnte. Die Modulation des Reaktionsprofils der Mikroglia korrelierte mit der verzögerten Progredienz der neurologischen Symptome bei NP-C und könnte kausal für diese verantwortlich sein. Da eine Beteiligung der Mikroglia an der Pathogenese verschiedenster Erkrankungen vermutet wird, könnte eine Modulation ihres Reaktionsprofils eine vielversprechende Therapiestrategie darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Immunophenotyping and functional characterization of microglial activation in feline Niemann-Pick type C disease. Ara Parseghian Scientific Conference for Niemann-Pick Type C Research, Tucson, Arizona, USA, 28.-30.05.2009, p. 34
Stein, V.M., Galban, E., O’Donnell, P., Fernandez, S, Vite, C.H.
- Microglial activation in immunophenotype and function in feline Niemann- Pick type C disease. 125th Anniversary Research Symposium, “Animal Diseases in Translational Research”, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA, 17.06.2009, p. 31-32
Stein, V.M., Galban, E., O’Donnell, P., Fernandez, S, Vite, C.H.
- Update on miglustat and ß-cyclodextrin effects on hepatic and neurological disease in feline Niemann-Pick type C. Ara Parseghian Scientific Conference for Niemann-Pick Type C Research, Tucson, Arizona, USA, 28.-30.05.2009, p. 40
Vite, C.H., Stein, V.M., O’Donnell, P., Fernandez, S., Haskins, M.E., Mellon, S., Walkley, S.U., Vanier, M.T.
- Microglia in NP-C. Biomarker Workshop – Joint Board and Medical NP-C Meetings Actelion, Berlin, 22.-23.11.2010
Stein, V.M., Vite, C.H.
- Intrathecal cyclodextrin therapy of feline Niemann-Pick disease type C. 7th Annual WORLD Symposium, Lysosomal Disease Network, Las Vegas, Nevada, 16.-18.02.2011
Vite, C.H., Mauldin, E., Ward, S., Stein, V.M., Prociuk, M., Haskins, M.E., Strattan, R., Kao, M., Ory, D., Walkley, S.U., Vanier, M.T.
- „Molekularbiologische und funktionelle Studien zum Einfluss der Mikroglia auf die Pathogenese von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems", Habilitationsschrift, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, 2011
Stein, V.M.
- Analysis and characterization of microglia/macrophage populations in canine models of early onset retinal degeneration. The XVth International Symposium on Retinal Degeneration, Bad Gögging, Germany, 16.07.-21.07.2012
Genini, S., Beltran, W.A., Stein, V.M., Aguirre, G.D.
- Intrathecal cyclodextrin ameliorates neurological dysfunction and improves Purkinje cell survival in presymptomatic and postsymptomatic cats with Niemann-Pick Disease Type C. Ara Parseghian Scientific Conference for Niemann-Pick Type C Research, Notre Dame, Indiana, USA, 07.-09.06.2012, abstract #27, p. 34
Vite, C.H., Stein, V.M., Mauldin, E, Bagel, J., Prociuk, M., O’Donnell P., Sikora, T., Ruane, T., Crooks, A., Ward, S., Kao, M., deGroot, J., Ory, D., Vanier, M.T., Walkley, S.U.
- Miglustat improves Purkinje cell survival and alters microglial phenotype in feline Niemann-Pick Disease Type C. J Neuropath Exp Neur, 71 (5): 434-448, 2012
Stein, V.M., Crooks, A., Ding, W., Prociuk, M., O’Donnell, P., Bryan, C., Sikora, T., Dingemanse, J., Vanier, M.T., Walkley, S.U., Vite, C.H.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e31825414a6)
