Coupling of intracellular signals to the gates of K(Ca2+) channels via S6/RCK linker elements
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Calcium- und spannungsabhängige Slo1 (BK) Kaliumkanäle unterliegen einer dualen Regulation: Zum einen werden sie durch Änderungen der Membranspannung, zum anderen durch die Konformation der großen zytoplasmatischen C-terminalen Domänen, welche einen sog. Gating-Ring ausbilden, gesteuert. Ein wesentliches Element der Kopplung der Konformation des Gating-Rings an den eigentlichen transmembranalen Kanal erfolgt über die C-Linker-Struktur, über die es derzeit keine strukturellen Erkenntnisse gibt. Im Rahmen dieses Projektes konnte gezeigt werden, dass gerade diese Struktur wichtig ist für die Kopplung von zellulären, über den Gating-Ring aufgenommenen Signalen an den Kanal. Darüber hinaus befinden sich hier Andockstellen für eine Reihe physiologisch und pharmakologisch bedeutsamer niedermolekularer Stoffe, die auf diese Weise den Funktionszustand von BK-Kanälen modulieren. Neben synthetischen BK-Aktivatoren (z. B. Cym04) befinden sich die Omega-3-Fettsäure Docosaheaensäure (DHA) und Bilirubin-Oxidations-Endprodukte (BOXes) unter diesen Substanzen. Damit konnten erstmals molekulare Einblicke in die Wirkungsweise dieser BK-Kanal-Modulatoren gewonnen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010) Cysteine 723 in the C-linker segment confers oxidative inhibition of hERG1 potassium channels. J Physiol 588: 2999-3009
Kolbe K, Schönherr R, Gessner G, Sahoo N, Hoshi T, Heinemann SH
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(2010) The amiodarone derivative KB130015 activates hERG1 potassium channels via a novel mechanism. Eur J Pharmacol 632: 52-59
Gessner G, Macianskiene R, Starkus JG, Schönherr R, Heinemann SH
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(2010) Zn2+ activates large conductance Ca2+-activated K+ channel via an intracellular domain. J Biol Chem 285: 6434-6442
Hou S, Vigeland LE, Zhang G, Xu R, Li M, Heinemann SH, Hoshi T
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(2011) Bilirubin oxidation end products directly alter K+ channels important in the regulation of vascular tone. J Cereb Blood Flow Metab 31: 102-112
Hou S, Xu R, Clark JF, Wurster WL, Heinemann SH, Hoshi T
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(2011) Dicarbonylbis(cysteamine)iron(II): A light induced carbon monoxide releasing molecule based on iron (CORM-S1). J Inorg Biochem 105: 6-9
Kretschmer R, Gessner G, Görls H, Heinemann SH, Westerhausen M
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(2012) Molecular mechanism of pharmacological activation of BK channels. Proc Natl Acad Sci USA 109: 3552-3557
Gessner G, Cui Y-M, Otani Y, Ohwada T, Soom M, Hoshi T, Heinemann SH
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(2013) A point mutation in the human Slo1 channel that impairs its sensitivity to omega-3 docosahexaenoic acid. J Gen Physiol 142: 507-522
Hoshi T, Xu R, Hou S, Heinemann SH, Tian Y
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(2013) Mechanism of the modulation of BK potassium channel complexes with different auxiliary subunit compositions by the omega- 3 fatty acid DHA. Proc Natl Acad Sci USA 110: 4822-4827
Hoshi T, Tian Y, Xu R, Heinemann SH, Hou S
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(2013) Omega-3 fatty acids lower blood pressure by directly activating large-conductance Ca2+- dependent K+ channels. Proc Natl Acad Sci USA 110: 4816-4821
Hoshi T, Wissuwa B, Tian Y, Tajima N, Xu R, Bauer M, Heinemann SH, Hou S
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(2014) Critical role of large-conductance calcium- and voltage- activated potassium channels in leptin-induced neuroprotection of N-methyl-D-aspartate-exposed cortical neurons. Pharmacol Res 87: 80-86
Mancini M, Soldovieri MV, Gessner G, Wissuwa B, Barrese V, Boscia F, Secondo A, Miceli F, Franco C, Ambrosino P, Canzoniero LM, Bauer M, Hoshi T, Heinemann SH, Taglialatela M
