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Projekt
FOR 1202: Mechanisms of persistence of hepatotropic viruses
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung von 2009 bis 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 99161398
Chronische Virushepatitiden gehören zu den weltweit häufigsten Infektionskrankheiten. Nahezu 600 Millionen Menschen sind dauerhaft (chronisch) mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Hauptproblem dabei sind die Langzeitfolgen. Chronisch HBV-infizierte Patienten tragen ein ca. 100-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC), bis zu 25 Prozent der Virusträger können an HBV-assoziiertem Leberversagen versterben; im Fall von HCV wird geschätzt, dass ca. 3-20 Prozent der chronisch infizierten Patienten eine Leberzirrhose entwickeln. Bei der HBV-HCV-Koinfektion sind die Komplikationsraten noch deutlich höher, da hier die Verlaufsformen wesentlich schwerer sind. Zentrales Ziel der Forschergruppe ist es daher, die molekularen Mechanismen des Überdauerns (Persistenz) bei diesen beiden bedeutsamsten chronischen Virushepatitiden zu entschlüsseln. Dabei sollen sowohl die virologischen als auch die immunbiologischen Grundlagen, die zur Etablierung und Aufrechterhaltung der Persistenz beitragen, im Detail untersucht werden. Solche Untersuchungen sind bis heute in vivo quasi nicht möglich, da es für beide Viren, mit Ausnahme des Schimpansen, keine immunkompetenten Tiermodelle gibt, in denen es zu einer persistenten Infektion kommt. Diesem Umstand Rechnung tragend, sollen die molekularen Persistenzmechanismen von HBV- und HCV-Infektionen sowie HBV-HCV-Koinfektionen in dieser Forschergruppe mit neuartigen und hocheffizienten Zellkulturmodellen untersucht werden. Diese Systeme haben die acht Wissenschaftler aus Heidelberg und Freiburg im Rahmen von Kooperationen, überwiegend zwischen den beteiligten Partnern, in Vorarbeiten schon entwickelt und sie erlauben erstmalig das Studium der vollständigen Vermehrungszyklen der beiden zu untersuchenden Viren. Entscheidend ist, dass in diesen Systemen auch erstmals die Strategien der Viruspersistenz unter wohldefinierten Laborbedingungen analysiert werden können. Im Rahmen der Forschergruppe sollen mithilfe dieser neu etablierten Zellkultursysteme die Persistenzstrategien der HBV- und HCV-Infektion sowie der HBV-HCV-Koinfektion in Form dreier komplementärer Themenkomplexe adressiert werden: (1) die virologischen und zellulären Faktoren der Persistenz, (2) die Rolle der angeborenen Immunität mit einem wesentlichen Schwerpunkt auf Typ 1 Interferon, (3) die Bedeutung der erworbenen Immunantwort bei der Hemmung der Virusreplikation und der Elimination infizierter Zellen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Internationaler Bezug
Schweiz
Projekte
- Addressing the multi-factorial impact on viral persistence by integrative dynamic pathway modeling (Antragstellerinnen / Antragsteller Klingmüller, Ursula ; Timmer, Jens )
- Cellular DNA repair in cccDNA formation during hepatitits B virus infection - addressing functionally redundant repair pathways (Antragsteller Nassal, Michael )
- Central coordination of the research unit 1202 (Antragsteller Bartenschlager, Ralf Friedrich Wilhelm )
- Immunopathogenesis of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection (Antragsteller Thimme, Robert )
- Impact of HBV-HCV coinfection on virus-specific cytotoxic T-cell responses and viral persistence (Antragsteller Brass, Volker )
- Mechanisms of Hepatitis B virus X-protein (HBx)- and interferon (IFN)-mediated regulation of viral transcription in authentic cell culture systems (Antragsteller Urban, Stephan )
- Mechanisms of immune evasion by hepatitis C virus and their role in establishment of viral persistence (Antragsteller Lohmann, Volker )
- Protective CD8+ T cell responses and role of viral escape in HBV infection (Antragsteller Neumann-Haefelin, Christoph )
- Virological and immunological mechanisms of hepatitis C virus persistence (Antragsteller Bartenschlager, Ralf Friedrich Wilhelm )
