KFO 227: Colorectal Cancer: From primary tumor progression towards metastases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das kolorektale Karzinom macht geschlechterübergreifend einen bedeutenden Anteil der krebsassoziierten Sterblichkeit aus. Prognosebestimmend ist dabei die Entwicklung von Fernmetastasen. Heilungserfolge sind durch multimodale Therapie und chirurgische Resektion auch beim metastasierten kolorektalen Karzinom möglich, werden aber vielfach durch Metastasenrezidive eingeschränkt. Ziel der KFO 227 war es, neue wissenschaftliche Erkenntnisse als Basis für die Entwicklung innovativer, diagnostischer und therapeutischer Strategien beim metastasierten kolorektale Karzinom zu generieren. Hierzu erfolgte der kooperative Zusammenschluss von insgesamt acht Teilprojekten aus den Bereichen der Tumorchirurgie, der medizinischen Onkologie, der Pathologie, der translationalen Onkologie, der Stammzellbiologie, der Molekulargenetik und der Tumorimmunologie am Standort Heidelberg. Die in den verschiedenen Teilprojekten erarbeiteten Kernergebnisse umfassen eine detaillierte Charakterisierung: (i) der Herkunft und tumorigenen Eigenschaften zirkulierender Tumorzellen, (ii) des Tumor-initiierenden Zellkompartments sowohl hinsichtlich seiner funktionellen und genetischen Heterogenität als auch hinsichtlich seines immunologischen Profils, (iii) der Funktion stammzellassoziierter und anti-apoptotischer Gene bei der Metastasenentstehung, (iv) der Interaktion tumorspezifischer Antigene mit lokalen Immunzellen sowie deren Bedeutung für präventive Vakzinierungsstrategien gegen mikrosatelliteninstabile kolorektale Karzinome, (v) der Effekte pharmakologischer Eingriffe in die Sauerstoff-Regulationskaskade auf das Metastasierungsverhalten kolorektaler Karzinomzellen sowie auf die postoperative Leberfunktion nach chirurgischer Metastasenresektion, und (vi) der funktionellen und klinischen Bedeutung der gewebeständigen immunologischen Tumormikroumgebung beim metastasierten kolorektalen Karzinom. Die Vernetzung der Teilprojekte aus den partizipierenden grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschungsinstitutionen erfolgte mittels eines gemeinsamen C-Projektes und beinhaltete den Auf- und kontinuierlichen Ausbau einer gemeinsamen Biodatenbank, welche neben chirurgischen Resektionspräparaten und Flüssigbiopsien lückenlose klinische Follow-up Daten von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom enthält. Mittels angegliederter Sprechstunden und Patienteninformationsveranstaltungen leistete die KFO 227 darüber hinaus Beiträge zur interdisziplinären onkologischen Versorgung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. Die nationale und internationale Sichtbarkeit der KFO 227 wurde unter anderem durch die Ausrichtung internationaler Forschungskongresse hergestellt. Zusammenfassend gelang es, durch vertiefendes biologisches und molekulares Verständnis der metastatischen Progression eine Basis für neue Therapiekonzepte beim metastaierenden kolorektalen Karzinom zu entwickeln. Zur Umsetzung der erarbeiteten Forschungsergebnisse hinsichtlich der Entwicklung innovativer Therapiekonzepte wurden umfassende translationale Folgeprojekte und klinische Studien initiiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Immune escape and survival mechanisms in circulating tumor cells of colorectal cancer. Cancer research 74, 1694-1704 (2014)
Steinert, G., et al.
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Pan-Bcl-2 inhibitor Obatoclax is a potent late stage autophagy inhibitor in colorectal cancer cells independent of canonical autophagy signaling. BMC cancer 15, 919 (2015)
Koehler, B.C., et al.
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Tumor-specific cytotoxic T lymphocyte activity determines colorectal cancer patient prognosis. The Journal of clinical investigation 125, 739-751 (2015)
Reissfelder, C., et al.
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Bcl-xL is an oncogenic driver in colorectal cancer. Cell death & disease 7, e2342 (2016)
Scherr, A.L., et al.
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CITED4 gene silencing in colorectal cancer cells modulates adherens/tight junction gene expression and reduces cell proliferation. Journal of cancer research and clinical oncology 142, 225-237 (2016)
Rogers, M.A., et al.
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IGF2 knockdown in two colorectal cancer cell lines decreases survival, adhesion and modulates survival-associated genes. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine 37, 12485-12495 (2016)
Rogers, M.A., Kalter, V., Strowitzki, M., Schneider, M. & Lichter, P.
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Low density of FOXP3-positive T cells in normal colonic mucosa is related to the presence of beta2-microglobulin mutations in Lynch syndrome-associated colorectal cancer. Oncoimmunology 5, e1075692 (2016)
Echterdiek, F., et al.
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Metastatic Spread Emerging From Liver Metastases of Colorectal Cancer: Does the Seed Leave the Soil Again? Annals of surgery 263, 345-352 (2016)
Rahbari, N.N., et al.
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Phenotypic differentiation does not affect tumorigenicity of primary human colon cancer initiating cells. Cancer letters 371, 326-333 (2016)
Dubash, T.D., et al.
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Prolyl Hydroxylase 3 Attenuates MCL-1-Mediated ATP Production to Suppress the Metastatic Potential of Colorectal Cancer Cells. Cancer research 76, 2219-2230 (2016)
Radhakrishnan, P., et al.
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Tumoral Immune Cell Exploitation in Colorectal Cancer Metastases Can Be Targeted Effectively by Anti-CCR5 Therapy in Cancer Patients. Cancer cell 29, 587-601 (2016)
Halama, N., et al.
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Detailed resolution analysis reveals spatial T cell heterogeneity in the invasive margin of colorectal cancer liver metastases associated with improved survival. Oncoimmunology 6, e1286436 (2017)
Berthel, A., et al.
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Genetic subclone architecture of tumor clone-initiating cells in colorectal cancer. The Journal of experimental medicine 214, 2073-2088 (2017)
Giessler, K.M., et al.
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Prolyl Hydroxylase Inhibition Enhances Liver Regeneration Without Induction of Tumor Growth. Annals of surgery 265, 782-791 (2017)
Harnoss, J.M., et al.
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Complex pattern of immune evasion in MSI colorectal cancer. Oncoimmunology 7, e1445453 (2018)
Ozcan, M., Janikovits, J., von Knebel Doeberitz, M. & Kloor, M.
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High numbers of PDCD1 (PD-1)-positive T cells and B2M mutations in microsatellite-unstable colorectal cancer. Oncoimmunology 7, e1390640 (2018)
Janikovits, J., et al.
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Long-peptide vaccination with driver gene mutations in p53 and Kras induces cancer mutation-specific effector as well as regulatory T cell responses. Oncoimmunology 7, e1500671 (2018)
Quandt, J., et al.
