Rolle von Vaspin in der Pathogenese von Typ 2 Diabetes und Adipositas
Final Report Abstract
Das Ziel des DFG-Projekts war die Untersuchung der Rolle von Vaspin (visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor) in der Pathogenese der Adipositas. Im Rahmen des Projekts konnten wir über die Aufklärung der Vaspin-Kristallstruktur zeigen, dass Vaspin ein Serinprotease-Inhibitor ist. Mit Kallikrein 7 (KLK7) gelang es, das erste Protease-Substrat von Vaspin zu identifizieren und zu zeigen, dass die Interaktion zwischen Vaspin und KLK7 in Langerhansschen Inseln ein wesentlicher Mechanismus der blutzuckersenkenden Wirkung von Vaspin sein könnte. Die intraperitoneale (i.p.) Gabe von rekombinantem Vaspin führte bei adipösen Mäusen zur signifikanten Verbesserung der Glukosetoleranz und Insulinsensitivität. Bei db/db Mäusen konnte durch eine intrazerebroventrikuläre (i.c.v.) Gabe von Vaspin zudem die Nahrungsaufnahme reduziert und eine Verbesserung der Hyperglykämie unabhängig von Veränderungen der Körpermasse erreicht werden. In humanen Studien konnten wir nicht nur den Zusammenhang zwischen Vaspin und der Glukosehomöostase nachweisen, sondern auch zeigen, dass akuter oxidativer Stress die Vaspinserumkonzentration vermindert und dass Serumvaspin mit Essverhalten korreliert. In der weltweit ersten genomweiten Assoziationsstudie konnten wir genetische Varianten identifizieren die die Variabilität des zirkulierenden Serumvaspins erklären könnten. Des Weiteren haben wir eine Stopkodon Mutation entdeckt, die in einem, nicht funktionalem Vaspin resultiert und dadurch die Vaspinkonzentrationen im Serum verringert. Das Projekt unterstützt nachhaltig das mögliche therapeutische Potenzial von Vaspin (oder Analoga) bei Glukosestoffwechselstörungen. Basierend auf unseren Daten könnten die Vaspin-Effekte nicht nur über periphere sondern auch zentrale Auswirkungen im Hypothalamus erklärt werden. Damit legen die Befunde nahe dass es möglicherweise zusätzlich zum Fettgewebe weitere Zielorgane des Vaspins geben könnte deren Ermittlung zu den wichtigsten Aufgaben der zukünftigen „Vaspin-Projekte“ gehören sollte.
Publications
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