Rolle von Vaspin in der Pathogenese von Typ 2 Diabetes und Adipositas
Final Report Abstract
Das Ziel des DFG-Projekts war die Untersuchung der Rolle von Vaspin (visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor) in der Pathogenese der Adipositas. Im Rahmen des Projekts konnten wir über die Aufklärung der Vaspin-Kristallstruktur zeigen, dass Vaspin ein Serinprotease-Inhibitor ist. Mit Kallikrein 7 (KLK7) gelang es, das erste Protease-Substrat von Vaspin zu identifizieren und zu zeigen, dass die Interaktion zwischen Vaspin und KLK7 in Langerhansschen Inseln ein wesentlicher Mechanismus der blutzuckersenkenden Wirkung von Vaspin sein könnte. Die intraperitoneale (i.p.) Gabe von rekombinantem Vaspin führte bei adipösen Mäusen zur signifikanten Verbesserung der Glukosetoleranz und Insulinsensitivität. Bei db/db Mäusen konnte durch eine intrazerebroventrikuläre (i.c.v.) Gabe von Vaspin zudem die Nahrungsaufnahme reduziert und eine Verbesserung der Hyperglykämie unabhängig von Veränderungen der Körpermasse erreicht werden. In humanen Studien konnten wir nicht nur den Zusammenhang zwischen Vaspin und der Glukosehomöostase nachweisen, sondern auch zeigen, dass akuter oxidativer Stress die Vaspinserumkonzentration vermindert und dass Serumvaspin mit Essverhalten korreliert. In der weltweit ersten genomweiten Assoziationsstudie konnten wir genetische Varianten identifizieren die die Variabilität des zirkulierenden Serumvaspins erklären könnten. Des Weiteren haben wir eine Stopkodon Mutation entdeckt, die in einem, nicht funktionalem Vaspin resultiert und dadurch die Vaspinkonzentrationen im Serum verringert. Das Projekt unterstützt nachhaltig das mögliche therapeutische Potenzial von Vaspin (oder Analoga) bei Glukosestoffwechselstörungen. Basierend auf unseren Daten könnten die Vaspin-Effekte nicht nur über periphere sondern auch zentrale Auswirkungen im Hypothalamus erklärt werden. Damit legen die Befunde nahe dass es möglicherweise zusätzlich zum Fettgewebe weitere Zielorgane des Vaspins geben könnte deren Ermittlung zu den wichtigsten Aufgaben der zukünftigen „Vaspin-Projekte“ gehören sollte.
Publications
- (2010) Circulating levels of the adipokine vaspin in gestational diabetes mellitus and preeclampsia. Metabolism 59:1054-1056
Stepan H, Kralisch S, Klostermann K, Schrey S, Reisenbüchler C, Verlohren M, Verlohren H-J, Drynda K, Blüher M, Stumvoll M, Kratzsch J, Kovacs P, Fasshauer M
- (2010) Serum Vaspin Concentrations Are Decreased after Exercise-Induced Oxidative Stress. Obes Facts 3: 328-331
Oberbach A, Kirsch K, Lehmann S, Schlichting N, Fasshauer M, Zarse K, Stumvoll M, Ristow M, Blüher M, Kovacs P
- (2011) Central vaspin administration acutely reduces food intake with sustained blood glucose lowering effects. Diabetologia 54:1819-1823
Klöting N, Kovacs P, Kern M, Heiker JT, Schön MR, Stumvoll M, Beck-Sickinger AG, Blüher M
- (2011) Vaspin is associated with female gender, puberty and deteriorating insulin sensitivity in children. Int J Obes 35:578-86
Körner A, Neef M, Friebe D, Erbs S, Dittrich K, Blüher S, Kapellen TM, Kovacs P, Stumvoll M, Blüher M, Kiess W
- (2012) Genetic variation in the vaspin gene affects circulating serum vaspin concentrations. Int J Obes 37:861-6
Breitfeld J, Tönjes A, Böttcher Y, Schleinitz D, Wiele N, Marzi C, Brockhaus C, Rathmann W, Huth C, Grallert H, Illig T, Blüher M, Kovacs P, Stumvoll M
(See online at https://doi.org/10.1038/ijo.2012.133) - (2013) Analysis of a rare functional truncating mutation rs61757459 in vaspin (SERPINA12) on circulating vaspin levels. J Mol Med 91:1285-1292
Breitfeld J, Heiker JT, Böttcher Y, Schleinitz D, Tönjes A, Weidle K, Krause K, Kuettner EB, Kiess W, Sträter N, Beck-Sickinger AG, Stumvoll M, Körner A, Blüher M, Kovacs P
(See online at https://doi.org/10.1007/s00109-013-1062-9) - (2013) Insulin administration acutely decreases vaspin serum concentrations in humans. Obes Facts 6: 86-88
Kovacs P, Miehle K, Sandner B, Stumvoll M, Blüher M
(See online at https://doi.org/10.1159/000348836) - (2013) Role of vaspin in human eating behaviour. PLoS ONE 8(1), e54140
Breitfeld J, Tönjes A, Gast MT, Schleinitz D, Blüher M, Stumvoll M, Kovacs P, Böttcher Y
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054140) - (2013) Vaspin inhibits kallikrein 7 by serpin mechanism. Mol Cell Life Sci 70:2569-83
Heiker JT, Klöting N, Kovacs P, Kuettner EB, Sträter N, Schultz S, Kern M, Stumvoll M, Blüher M, Beck-Sickinger AG
(See online at https://doi.org/10.1007/s00018-013-1258-8)
