Einfluss der BMP Rezeptor Typ 2 Signaltransduktion auf Hämodynamik und Struktur der Lungengefäße in der primären pulmonalen Hypertonie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im vorliegenden Projekt sollte auf molekularere Ebene der Beitrag des sogenannten „Bone morphogenetic protein Typ II Rezeptors“ (BMPR2) zur physiologischen wie pathologischen Gefäßfunktion in der Lunge und seine damit verbundene Rolle bei der Entstehung der primären pulmonalen Hypertonie untersucht werden. Dazu wurden transgene Mäuse entwickelt, die zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Entwicklung die Funktion des BMP-Typ II Rezeptors einbüßten. Erwartetes Resultat war eine Veränderung der Lungenstrombahn mit daraus resultierendem Lungenhochdruck. Bei der Charakterisierung des Modells stellte sich jedoch heraus, dass die untersuchten transgenen Mäuse weder signifikante Veränderungen im mikroskopischen Aufbau der Lungengefäße, noch eine pulmonale Hypertonie entwickelten. Die Erkenntnis, dass die Ausschaltung des BMP Typ 2 Rezeptors nicht zu einem histopathologischen Gefäßumbau führte, lenkte den Fokus auf die Rolle desselben Signaltransduktionsweges in anderen Gefäßerkrankung, u.a. der arteriellen Kalzifizierung. Diese ist die Ursache von schweren Herz-Kreislauferkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall und damit Todesursache Nummer eins in der westlichen Welt. Bislang wurde diese Erkrankung primär als einfache Verschleißerscheinung verstanden, die sich einer Regulation und damit einer ursächlichen Therapie entzieht. Unsere Arbeit mit spezifischen Hemmstoffen des BMP Typ 2 Rezeptors und anderen BMP Antagonisten enthüllte jedoch, dass der BMP-Signalweg eine entscheidende Rolle in dieser Erkrankung spielt, und nicht nur die Verkalkung an sich, sondern auch die initiale Entstehung der weichen Gefäßveränderungen beeinflusst. Daneben fanden wir unerwartete und bislang nicht beschriebene Effekte des BMP Signalweges in der Leber. Hier scheinen BMPs die Cholesterinbiosynthese zu beeinflussen. Die Hemmung des BMP Rezeptors mit einem spezifischen Molekül hat, nach unseren Ergebnissen zu urteilen, eine therapeutische Wirkung nicht nur auf atherosklerotische Gefäßveränderungen an sich, sondern auch auf die Höhe der Blutcholesterinwerte. Damit ergeben sich zwei völlig neuartige Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen für Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems. Weitere Untersuchungen werden nötig sein, um die diesen Effekten zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Abstract 10990: Identification of a Critical Role for BMP Signaling in Atherogenesis 83rd Annual Scientific Session of the American-Heart-Association, 13.-17. November, 2010 Chicago, USA. Circulation, 23. November 2010; 122: A10990
Derwall M, Malhotra R, McManus P, Beppu Y, Zapol WM, Bloch KD, PB Yu
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Applications of small molecule BMP inhibitors in physiology and disease 8th International Conference on Bone Morphogenetic Proteins. 15.-18. September, 2010 Leuven, Belgium
Derwall M, Malhotra R, Cuny GD, Seehra JS, Peterson RT, Bloch KD, Yu PB
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Administration of hydrogen sulfide via extracorporeal membrane lung ventilation in sheep with partial cardiopulmonary bypass perfusion: a proof of concept study on metabolic and vasomotor effects. Crit Care. 2011 Feb 7;15(1):R51
Derwall M, Francis RC, Kida K, Bougaki M, Crimi E, Adrie C, Zapol WM, Ichinose F
