Bedeutung der Inflammasome für die Immunantwort und Gewebeintegrität in der Pneumokokkenpneumonie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die bakterielle Pneumonie ist eine der Hauptursachen für akutes Lungenversagen und ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), welche durch eine Schrankenstörung der alveolokapillären Barriere charakterisiert sind. NLRP3 ist bekannt für seine Fähigkeit, Inflammasome zu bilden und die IL-1β und IL-18 Produktion myeloider Zellen zu regulieren. Im vorliegenden Projekt konnten wir zeigen, dass NLRP3 einen stabilisierenden Effekt auf die alveoläre Barriere in vivo nach Infektion mit Streptococcus pneumoniae sowie ex vivo im Modell der isoliert perfundierten und ventilierten Lungen nach Behandlung mit dem bakteriellen Toxin Pneumolysin ausübt. Die protektive Wirkung von NLRP3 auf die epitheliale Barriere der Lunge war dabei unabhängig von IL-1β und IL-18. NLRP3 verbesserte die Integrität kultivierter Alveolarepithelzellen durch Erhöhung der Oberflächenexpression der β1 und α5 Integrine sowie der Zelladhäsion. Zusammenfassend konnte in diesem Projekt eine bislang unbekannte protektive Wirkung von NLRP3 auf die epitheliale Barriere der Lunge aufgedeckt werden, die unabhängig von etablierten Inflammasom-assoziierten Mediatoren ist. Diese Erkenntnisse könnten neue Perspektiven für die Therapie der Pneumonie bzw. des akuten Lungenschadens/ARDS eröffnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Streptococcus pneumoniae stimulates a STING- and IFN regulatory factor 3-dependent type I IFN production in macrophages, which regulates RANTES production in macrophages, cocultured alveolar epithelial cells, and mouse lungs. J Immunol. 2012;188(2):811-7
Koppe U, Högner K, Doehn JM, Müller HC, Witzenrath M, Gutbier B, Bauer S, Pribyl T, Hammerschmidt S, Lohmeyer J, Suttorp N, Herold S, Opitz B
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NOD-like receptors in lung diseases. Frontiers Immunol. 2013;4:393
Chaput C, Sander LE, Suttorp N, Opitz B
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Dynamics of pulmonary endothelial barrier function in acute inflammation: mechanisms and therapeutic perspectives. Cell Tissue Res. 2014;355(3):657-673
Müller-Redetzky HC, Suttorp N, Witzenrath M
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Nucleotide oligomerization domain 1 ligation suppressed murine allergenspecific T-cell proliferation and airway hyperresponsiveness. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(5):903-11
Tabeling C, Scheer H, Schönrock SM, Runge F, Gutbier B, Lienau J, Hamelmann E, Opitz B, Suttorp N, Mayer K, Behrens GM, Tschernig T, Witzenrath M
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Serotype 1 and 8 pneumococci evade sensing by inflammasomes in human lung tissue. PLoS One. 2015;10:e0137108
Fatykhova D, Rabes A, Machnik C, Guruprasad K, Pache F, Berg J, Toennies M, Bauer TT, Schneider P, Schimek M, Eggeling S, Mitchell TJ, Mitchell AM, Hilker R, Hain T, Suttorp N, Hippenstiel S, Hocke AC, Opitz B
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The C-type lectin receptor Mincle binds to Streptococcus pneumoniae but plays a limited role in the antipneumococcal innate immune response. PLoS ONE. 2015;10:e0117022
Rabes A, Zimmermann S, Reppe K, Lang R, Seeberger PH, Suttorp N, Witzenrath M, Lepenies B, Opitz B
