Die Metaplastizität von Synaptic tagging and capture und ihre Auswirkungen auf die Erhaltung von Langzeit-Erinnerungen in gesunden und kranken neuralen Netzwerken

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 112578143

Die Synaptic tagging and capture (STC)-Hypothese ist mittlerweile eines der prominentesten Modelle bei der Aufklärung der zellulären Grundlagen der assoziativen Gedächtnisbildung. In Übereinstimmung mit dieser STC-Hypothese konnte gezeigt werden, das schwache Gedächtnisprozesse zeitabhängige, synaptische Markierungen (Synaptic tags) setzen. Diese sind in der Lage, Proteine, die durch benachbarte, starke Gedächtnisprozesse gebildet wurden, zu vereinnahmen (capture). Somit können schwächere Gedächtnisstimuli dann doch konsolidiert werden. Einer der Antragsteller (S.S.) war maßgeblich an der Aufklärung einiger Aspekte beteiligt, die die STC-Hypothese auf zellulärer Ebene validierten (Sajikumar et al., 2005b; Sajikumar et al., 2007). Des Weiteren ist unbekannt, wie im Rahmen der STC einmal konsolidierte Gedächtnisinhalte wieder gelöscht werden bzw. im Laufe der Zeit verblassen (vor allem, um starke Interferenzen in der Gedächtnisbildung zu verhindern). Wir haben in der ersten Antragsphase Evidenzen für die Hypothese gefunden, dass es hier eine Phase der synaptischen Konkurrenz (synaptic competition) gibt, die die Filtermechanismen der Gedächtniskonsolidierung erklären könnte. Entsprechend dieser Hypothese konkurriert eine Gruppe von Neuronen um plastizitätsassoziierte Proteine, die in ihrer Anzahl in einem bestimmten Kompartiment von Neuronen limitiert sind. Die neuronalen Partner haben hierbei ähnlich synaptische Plastizitäts-Schwellen. Diesen Selektionsprozess überstehen nur einige Engramme, die anderen werden über die Zeit gelöscht. Auf der anderen Seite sagt das hier zu testende Modell vorher, das die synaptischen Gruppen, die diesen Konkurrenzkampf überstehen, eine umso besser Chance haben, Bestandteile des Langzeitgedächtnisses zu werden. Entsprechend glauben wir, dass es wichtig ist, die zellulären Grundlagen der subzellulären Konkurrenzsituation zu erforschen, vor allem auch um Wirkstoffe zu finden, die therapeutisch einem Gedächtnisverlust entgegenwirken. In der hier geplanten Studie wollen wir sowohl metabotropische als auch Ryanodin-Rezeptor vermitteln Metaplastizität verwenden, um die Rolle der Metaplastizität und insbesondere des Proteins PKMzeta bei der Verhinderung des Gedächtnisverlustes durch synaptische Konkurrenzkämpfe zu analysieren. Ein Verständnis der Prozesse, die zu einer Synaptic Competition führen, wird, so hoffen wir, auch neue Einsichten in die Entstehung von Alzheimer ermöglichen und ganz neue therapeutische Wege eröffnen, um das neuronale Netzwerk, was im Zuge der Krankheit angegriffen wird, zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Singapur
• Mitverantwortlich: Dr. Sreedharan Sajikumar