Die Metaplastizität von Synaptic tagging and capture und ihre Auswirkungen auf die Erhaltung von Langzeit-Erinnerungen in gesunden und kranken neuralen Netzwerken
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die „Synaptic tagging and capture (STC)”-Hypothese ist ein prominentes Modell bei der Aufklärung der zellulären Grundlagen der assoziativen Gedächtnisbildung. In Übereinstimmung mit dieser STC-Hypothese konnte gezeigt werden, das schwache Gedächtnisprozesse zeitabhängige, synaptische Markierungen (Synaptic tags) setzen. Diese sind in der Lage, Proteine, die durch benachbarte, starke Gedächtnisprozesse gebildet wurden, zu vereinnahmen (capture). Somit können schwächere Gedächtnisstimuli dann doch konsolidiert werden. Des Weiteren ist unbekannt, wie im Rahmen der STC einmal konsolidierte Gedächtnisinhalte wieder gelöscht werden bzw. im Laufe der Zeit verblassen (vor allem, um starke Interferenzen in der Gedächtnisbildung zu verhindern). Wir haben in der ersten und zweiten Antragsphase Evidenzen für die Hypothese gefunden, dass es hier eine Phase der synaptischen Konkurrenz (synaptic competition) gibt, die die Filtermechanismen der Gedächtniskonsolidierung erklären könnte. Entsprechend dieser Hypothese konkurriert eine Gruppe von Neuronen um plastizitätsassoziierte Proteine, die in ihrer Anzahl in einem bestimmten Kompartiment von Neuronen limitiert sind. Die neuronalen Partner haben hierbei ähnlich synaptische Plastizitäts-Schwellen. Diesen Selektionsprozess überstehen nur einige Engramme, die anderen werden über die Zeit gelöscht. Auf der anderen Seite sagt das hier zu testende Modell vorher, das die synaptischen Gruppen, die diesen Konkurrenzkampf überstehen, eine umso bessere Chance haben, Bestandteile des Langzeitgedächtnisses zu werden. Entsprechend glauben wir, dass es wichtig ist, die zellulären Grundlagen der subzellulären Konkurrenzsituation zu erforschen, vor allem auch um Wirkstoffe zu finden, die therapeutisch einem Gedächtnisverlust entgegenwirken. In der hier geplanten Studie wollen wir sowohl metabotropische als auch Ryanodin-Rezeptor vermitteln Metaplastizität verwenden, um die Rolle der Metaplastizität und insbesondere des Proteins PKMzeta bei der Verhinderung des Gedächtnisverlustes durch synaptische Konkurrenzkämpfe zu analysieren. Hier konnten wir im Rahmen des DFG-Projektes Daten von APP/PS1-Mäusen, einem Mausmodell für die Alzheimer-Krankheit, erheben, die darauf hinweisen, dass das Versagen der Neuronen bei der Skalierung der Veranlagung zur Plastizität nach früheren Ereignissen (Metaplastizität) ein entscheidender Faktor für das Auftreten und Fortschreiten der Krankheit sein könnte. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Induktion von Metaplastizität durch die Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors zur Wiederherstellung von Plastizität und Assoziativität in Hippocampus-Neuronen von APP/PS1-Mäusen beiträgt und ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellen könnte. Ein Verständnis der Prozesse, die zu einer „synaptic competition“ führen, wird, so hoffen wir, auch neue Einsichten in die Entstehung von Alzheimer ermöglichen und ganz neue therapeutische Wege eröffnen, um das neuronale Netzwerk, was im Zuge der Krankheit angegriffen wird, zu erhalten. Unter physiologischen Bedingungen ist die Metaplastizität ideal geeignet, um neuronale Netze auf die Kodierung spezifischer Informationen vorzubereiten und so das anschließende Lernen und die dauerhafte Speicherung von Informationen zu gewährleisten. Unsere Gedächtniskapazität ist das Herzstück aller kognitiven Funktionen, und die korrekte Skalierung der synaptischen Plastizität ist für eine normale Gehirnfunktion unerlässlich.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Metaplasticity governs compartmentalization of synaptic tagging and capture through BDNF and PKMzeta (PKMζ). PNAS. 108(6), 2551-2556
Sajikumar, S., Korte, M.
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(2012). Dopamine induces LTP differentially in apical and basal dendrites through BDNF and voltage-dependent calcium channels. Learning & Memory. 19(7), 294-299
Navakkode, S., Sajikumar, S., Korte, M., Soong, T.W.
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(2014). Competition between recently potentiated synaptic inputs reveals a winner-take-all phase of synaptic tagging and capture. PNAS. 111(33), 12217-12221
Sajikumar, S., Morris, R.G., Korte, M.
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(2014). Making synapses strong: metaplasticity prolongs associativity of long-term memory by switching synaptic tag mechanisms. Cerebral Cortex. 24(2), 353-363
Li, Q., Rothkegal, M., Xiao, Z.C., Abraham, W.C., Korte, M., Sajikumar, S.
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(2011). Different compartments of apical CA1 dendrites have different plasticity thresholds for expressing synaptic tagging and capture. Learning & Memory. 18(5), 327-331
Sajikumar, S., Korte, M.
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(2015). Ubiquitin-proteasome system inhibition promotes long-term depression and synaptic tagging /capture. Cerebral Cortex. 26(6), 2541-2548
Li, Q., Korte, M., Sajikumar, S.
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(2017). Metaplasticity mechanisms restore plasticity and associativity in an animal model of Alzheimer's disease. PNAS. 114(21), 5527-5532
Li, Q., Navakkode, S., Rothkegel, M., Soong, T.W., Sajikumar, S., Korte, M.
