Expression von Heat Shock Proteinen und Glucose regulierten Proteinen in Barret-Carcinomen - prädiktive und prognostische Wertigkeit
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gegenstand des Projektes war eine umfassende Expressionsanalyse der Heat Shock Proteine (HSP) HSP27, HSP60, HSP70 und HSP90, und der Glucose regulierten Proteine GRP78 (BIP) und GRP94 (GP96) in Adenocarcinomen des Ösophagus (Barrett-Carcinomen). In dieser Gewebe-basierten Arbeit konnten spezifische Expressionsmuster von HSP/GRPs identifiziert werden, die in diesen Tumoren eine biologisch-prognostische Relevanz zeigten: ein Expressionsprofil, das gekennzeichnet ist durch ein Regulationsmuster mit höherer Expression von HSP27 und seiner phosphorylierten Formen (p-HSP27) und zugleich niedrigeren Expressionslevel von GRP78, GRP94 und HSP60, war assoziiert mit einem biologisch günstigem Verlauf, andererseits aber auch mit einer höheren Chemoresistenz. Diese Ergebnisse konnten sowohl in einem grossen Kollektiv an primär resezierten Carcinomen als auch an einer grossen Fallzahl neoadjuvant therapierter Tumore aufgezeigt werden. Ein kürzlich neu entwickelte, technisch sehr anspruchsvolle, jedoch auch an kleinsten bioptisch gewonnenen Formalin fixierten, Paraffin eingebetteten Gewebeproben erfolgreich angewandte quantitative Proteinanalytik (incl. Reverse Phase Protein Array Methodik) war hier konventionellen, etablierten Methoden wie der Immunhiostochemie und der quantitativen real time RT-PCR zur Expressionsanalyse von Zielmolekülen überlegen. Die Ergebnisse des Projektes liefern somit neue Einblicke in biologisch relevante, aber auch therapeutisch möglicherweise nutzbare Regulationsmechanismen in den biologisch hoch aggressiven ösophagealen Adenocarcinomen. Im Hinblick auf eine mögliche Nutzbarkeit der Expressionsanalyse der HSPs/GRPs als Biomarker wurde gezeigt, dass die spezifischen Regulierungsmuster dieser molekularen Chaperone eine höhere prognostische bzw. prädiktive Aussagekraft zeigen, als die Bestimmung einzelner Proteine. Zumindest in Adenocarcinomen des Ösophagus erscheint dadurch der Einsatz singulärer HSPs/GRPs als prognostische oder prädiktive Biomarker weniger sinnvoll, als die Bestimmung von Expressionsmustern. Hingegen konnte in anderen gastrointestinalen Adenocarcinomen, insbesondere Coloncarcinomen allein mittels Immunhistochemie eine prognostische Bedeutung der Expression einzelner HSPs gezeigt werden. Die hochsignifikante Assoziation von HSP70 und HSP27 mit der Prognose von Patienten mit Coloncarcinomen würden in diesem Zusammenhang den Einsatz dieser Moleküle als prognostisch relevante Biomarker rechtfertigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Discovery of new molecular subtypes in oesophageal adenocarcinoma. PLoS One. 2011;6(9):e23985. Epub 2011 Sep 23
Berg D, Wolff C, Langer R, Schuster T, Feith M, Slotta-Huspenina J, Malinowsky K, Becker KF
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Quantitative protein expression analysis of heat shock proteins (HSP) and glucose regulated proteins (GRP) in esophageal carcinomas reveals two distinct prognostic patient groups with specific HSP/GRP expression profile. Vortrag Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Pathologie 2011, Leipzig
Slotta-Huspenina J, Berg D, Bauer K, Wolff C, Malinowsky K, Feith M, Bettstetter M, Walch A, Bauer L, Höfler H, Becker KF, Langer R
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High HSP27 and HSP70 expression levels are independent adverse prognostic factors in primary resected colon cancer.Cell Oncol (Dordr). 2012 Apr 26. [Epub ahead of print]
Bauer K, Nitsche U, Slotta-Huspenina J, Drecoll E, von Weyhern CH, Rosenberg R, Höfler H, Langer R
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High HSP70 and HSP27 expression levels are independent adverse prognostic factors in primary resected colon cancer. Posterpräsentation Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Pathologie 2012, Berlin
K. Bauer, U. Nitsche, J. Slotta-Huspenina, E. Drecoll, C. Hann von Weyhern R. Rosenberg, H. Höfler, R. Langer
