Untersuchungen zur Rolle des Gewebshormons Adiponektin in der gastrointestinalen epithelialen Wundheilung und in der Kolon-Karzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Störungen der gastrointestinalen epithelialen Barrierefunktion führen durch Translokation von Bakterien aus dem Darmlumen mit nachfolgender Aktivierung von Immunzellen zu akutentzündlichen wie chronisch-entzündlichen Reaktionen in der Lamina propria des Darmes. Die zügige Wiederherstellung der epithelialen Kontinuität nach akuten Schädigungen (gastrointestinale epitheliale Wundheilung) ist daher von hoher Bedeutung für die Homöostase des Organismus. Unsere Studien konnten mehrere Proteine beschreiben, deren wichtige Rolle für die gastrointestinale epitheliale Wundheilung bislang unbekannt war. So führt die Verletzung eines Zellrasens aus intestinalen Epithelzellen zur Phosphorylierung des Signalproteins GSK3β, welches von einer Akkumulation von β-catenin im Zellkern mit nachfolgender Transkription bestimmter Gene (c-myc) gefolgt ist. Diese Mechanismen sind wichtig für die Migration der Epithelzellen mit dem Ziel eines raschen Wundschlusses. Ein anderes für die Zellmigration und Zellproliferation im Rahmen der Wundheilung bedeutendes Protein ist das sogenannte Small Heat Shock Protein Hsp27. Wir konnten zeigen, dass die Verletzung eines Zellrasens aus intestinalen Epithelzellen zur Phosphorylierung und zum Transfer dieses Proteins in den Zellkern führt. Dieser Signalweg ist abhängig vom übergeordneten Protein MAPKAP-2, welches durch die Verletzung aktiviert wird. Eine Hemmung von MAPKAP-2 verhindert sowohl die Zellmigration als auch die Zellproliferation. Adiponektin ist ein Adipozytokin, welches in hoher Konzentration im menschlichen Blutkreislauf gemessen werden kann, dessen Einfluss auf akute intestinale Schädigungen im Rahmen der gastrointestinalen epithelialen Restitution aber bislang nicht näher charakterisiert war. Unsere Untersuchungen konnten zeigen, dass Adiponektin die Proliferation mechanisch verwundeter intestinaler Epithelzellen unterstützt, ihre Migration im Rahmen der akuten Wundheilung jedoch hemmt. Dabei interferiert Adiponektin mit der für die Wundheilung wichtigen Aktivierung der Signalmoleküle GSK3β und MAPKAP-2. Nicht zuletzt konnten wir mit dem Signalprotein CD137 einen für die gastrointestinale epitheliale Wundheilung wichtigen weiteren Faktor im Mausmodell charakterisieren: Fehlt den Mäusen dieses Signalmolekül, zeigen sie nahezu keine Restitution nach akuter chemischer Schädigung (DSS) des Darmepithels. Unsere Ergebnisse erlauben ein besseres Verständnis der unmittelbaren Mechanismen, die für eine zügige Restitution des Darmes nach akuten Schädigungen von Bedeutung sind. Sie können mittelfristig zu neuen Behandlungsansätzen in der Therapie akuter intestinaler Schädigungen führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Wound healing responses at the gastrointestinal epithelium: a close look at novel regulatory factors and investigative approaches. Z Gastroenterol. 2009 Dec; 47(12): 1221-9
Karrasch T, Jobin C
- Wounding induces MAPKAP-2 dependent small heat shock protein HSP27 phosphorylation in intestinal epithelial cell monolayers. Gastroenterology. 2010 May; 138(5, Suppl. 1): S428-9
Karrasch T, Spaeth T, Neumeier M, Buechler C
- PI3K-dependent GSK3β(Ser9)-phosphorylation is implicated in the intestinal epithelial cell wound-healing response. PLoS One. 2011 Oct; 6(10): e26340
Karrasch T, Spaeth T, Allard B, Jobin C
- Results of the second scientific workshop of the European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) (III): Basic mechanisms of intestinal healing. J Crohns Colitis. 2012 Apr;6(3):373-85
Rieder F, Karrasch T, Ben-Horin S, Schirbel A, Ehehalt R, Wehkamp J, de Haar C, Velin D, Latella G, Scaldaferri F, Rogler G, Higgins P, Sans M
