Bedeutung von Polymorphismen in Genen für CYP2D6 und Elementen der beta-adrenergen Signaltransduktion für die klinische Antwort auf die Betablocker Bisoprolol und Carvedilol

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Eschenhagen
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 125173301

Die klinische Reaktion auf Betablocker ist variabel und wahrscheinlich teilweise genetisch determiniert. Polymorphismen im CYP2D6 Gen verursachen mindestens 5-fache Unterschiede im Gleichgewichts-Plasmaspiegel von Metoprolol und, in geringerem Umfang, von Carvedilol. Patienten mit einem CYP2D6 poor metabolizer Genotyp (PM) reagieren auf Metoprolol etwa doppelt so stark wie Nicht-PM. Zusätzlich existieren häufige Polymorphismen in den Genen für Elemente der β-adrenergen Signalkaskade, von denen wahrscheinlich β1-Adrenozeptor-Polymorphismen am wichtigsten sind. Bevor diese Genpolymorphismen allerdings für eine Therapie-Stratifizierung verwendet werden können, muss ihr Einfluss in Bezug auf klar definierte Endpunkte durch Studien gesichert sein. Bislang existiert nur eine einzige statistisch ausreichend große Studie, bei der die Bedeutung von adrenergen Genpolymorphismen prospektiv untersucht worden ist (BEST). In dem hier vorgelegten Projekt sollen 836 ältere Patienten mit Herzinsuffizienz (>65 J) für β1-Arg389Gly und β1-Ser49Gly sowie die häufigsten 8 CYP2D6-PM Allele sowie CYP2D6-Genduplikationen genotypisiert werden. Die Patienten-DNAs stehen im Rahmen der CIBIS ELD Studie (Kompetenznetzwerk Herzinsuffizienz, Förderung BMBF) zur Verfügung, in der zurzeit prospektiv, multizentrisch und doppelblind die Reaktion auf Ersteinstellung mit Bisoprolol oder Carvedilol untersucht wird. Primärer Endpunkt ist die Verträglichkeit, sekundäre Endpunkte schließen wichtige Parameter der Wirksamkeit wie 6-Minuten Gehtest und Ejektionsfraktion ein. Wir erhoffen uns von dieser Substudie von CIBIS ELD belastbare Aussagen zur Bedeutung von β1-Adrenozeptor und CYP2D6-Genpolymorphismen für die Verträglichkeit und Wirkung der beiden Standard-Betablocker Bisoprolol und Carvedilol.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Privatdozent Dr. Hans-Dirk Düngen; Dr. Thomas Rau