Einfluss von KRAS Mutationen auf Effektormechanismen EGFR-gerichteter Antikörper

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Valerius
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 128921112

• Erstellungsjahr: 2016

Zusammenfassung der Projektergebnisse

EGFR-gerichtete Therapien mit TKI oder mAk sind heute fester Bestandteil in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Lungen- oder kolo-rektalem Karzinom sowie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren. Hierbei können EGFR Antikörper sowohl über direkte, F(ab)-vermittelte Effekte (z.B. Ligandenblockade, Rezeptorinternalisierung) eine Inhibierung der EGFR-vermittelten Signalwege bewirken, als auch über ihren konstanten Fc- Teil indirekte, immunvermittelte Wirkmechanismen (z.B. ADCC oder CDC) rekrutieren. Untersuchungen zum Einfluss von Fcγ Rezeptor-Polymorphismen auf das therapeutische Ansprechen nach Cetuximab legen nahe, dass bei Patienten mit kolo-rektalem Karzinom ADCC eine wichtige Rolle spielt. Aktuelle tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Fc-vermittelte Wirkmechanismen von EGFR Antikörpern auch in die Induktion einer Tumor- gerichteten adaptiven Immunabwehr involviert sein können. Im Rahmen unseres Projekts haben wir vor allem Fc-vermittelte Wirkmechanismen von EGFR Antikörpern näher untersucht. Die zentrale Beobachtung hierbei war, dass aktiviertes KRAS nicht nur - wie zu erwarten - direkte Wirkmechanismen von EGFR Antikörpern inhibiert, sondern dass auch Fc- vermittelte Wirkmechanismen wie CDC und ADCC gegen KRAS mutierte Zielzellen weniger wirksam sind. Wie wir an Tumorzell-Linien zeigen konnten, ist diese Inhibition zumindest zum Teil durch eine KRAS- induzierte Herunterregulierung der EGFR Expression auf den Tumorzellen vermittelt. In ergänzenden systematischen Untersuchungen konnten wir den direkten Einfluss der EGFR Expression auf verschiedene Wirkmechanismen von EGFR Antikörpern demonstrieren. Zukünftige klinische Studien werden zeigen müssen, ob mutiertes KRAS tatsächlich mit einer niedrigeren EGFR Expression einhergeht. Ebenso wäre es interessant zu sehen, ob FcγR Polymorphismen vielleicht bei Tumoren mit höherer oder niedrigerer EGFR Expression von besonderer Bedeutung sind. Die Ergebnisse der genannten Untersuchungen legten nahe, das therapeutische Potential Fcmutierter EGFR Antikörper näher zu untersuchen. Hierbei erwiesen sich vor allem Antikörper mit erhöhter Affinität zu dem myeloisch exprimierten FcγRIIa Rezeptor in vitro als besonders wirksam. Über diesen Rezeptor zeigte interessanterweise auch Panitumumab – ein zugelassener EGFR Antikörper vom humanen IgG2 Isotyp – wirksame Tumorzell- Lyse. Zur weiteren Validierung dieser Ergebnisse wären Studien zum Einfluss der FcγRIIa und FcγRIIIa Polymophismen auf das therapeutische Ansprechen unter Panitumumab besonders interessant. Zusammenfassend denken wir, wesentliche Aspekte der definierten Ziele erfolgreich bearbeitet zu haben. Aus den erzielten Ergebnissen lassen sich zusätzliche Fragestellungen ableiten, die das Feld der EGFR-gerichteten Antikörpertherapie in Zukunft weiter voranbringen könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Sensitivity and resistance to EGFR inhibitors: approaches to enhance the efficacy of EGFR antibodies. mAbs 1:590-599, 2009
  Peipp M, Dechant M, Valerius T
  
• Fc engineered EGFR antibodies mediate improved antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) against KRAS mutated tumor cells. Cancer Sci 101:1080-1088, 2010
  Schlaeth M, Berger S, Derer S, Klausz K, Lohse S, Dechant M, Lazar G, Schneider-Merck T, Peipp M, Valerius T
  
• Fcγ receptor polymorphisms as biomarkers for EGFR antibodies. J Clin Oncol 28:e393, 2010
  Valerius T
  
• Human IgG2 antibodies against epidermal growth factor receptor effectively trigger ADCC but, in contrast to IgG1, only by cells of myeloid lineage. J Immunol 184:512-520, 2010
  Schneider-Merck T, Lammerts van Bueren JJ, Berger S, Rossen K, van Berkel PHC, Derer S, Beyer T, Lohse S, Bleeker WK, Parren PWHI, van de Winkel JGJ, Valerius T, Dechant M
  
• Complement-mediated tumor cell lysis by antibody combinations targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) and its variant III (EGFRvIII). Cancer Sci 102:1761-1768, 2011
  Klausz K, Berger S, Lammerts van Bueren JJ, Derer S, Lohse S, Dechant M, van de Winkel JGJ, Peipp M, Parren PWHI, Valerius T
  
• Human kappa light chain targeted Pseudomonas exotoxin A – identifying human antibodies and Fab fragments with favorable characteristics for antibody-drug conjugate development. J Immunol Methods 371:122-133, 2011
  Kellner C, Bleeker WK, Lammerts van Bueren JJ, Staudinger M, Klausz K, Derer S, Glorius P, Muskulus A, de Goeij BECG, van de Winkel JGJ, Parren PWHI, Valerius T, Gramatzki M, Peipp M
  
• Fc engineering: design, expression, and functional characterization of antibody variants with improved effector function. Methods Mol Biol 907, 519-536, 2012
  Derer S., Kellner C., Berger S., Valerius T,. Peipp M
  
• Impact of epidermal growth factor receptor (EGFR) cell surface expression levels on effector mechanisms of EGFR antibodies. J Immunol 189:5230-5239, 2012
  Derer S, Bauer P, Lohse S, Scheel AH, Berger S, Kellner C, Peipp M, Valerius T
  
• Oncogenic KRAS impairs EGFR antibodies’ efficiency by C/EBPß-dependent suppression of EGFR expression. Neoplasia 14:190-205, 2012
  Derer S, Berger S, Schlaeth M, Schneider-Merck T, Klausz K, Lohse S, Overdijk MB, Dechant M, Kellner C, Nagelmeier I, Scheel AH, Lammerts van Bueren JJ, van de Winkel JGJ, Parren PWHI, Peipp M, Valerius T
  
• Antibody dependent cellular cytotoxicity in patients on chronic hemodialysis. Am J Nephrol 38:379-387, 2013
  Koch T, Derer S, Staudinger M, Rossen K, Glorius P, Peipp M, Kellner C, Kunzendorf U, Valerius T, Dechant M
  
• EGFR expression levels affect the mode of action of EGFR- targeting monoclonal antibodies. Oncoimmunology 2, e24052, 2013
  Derer S, Lohse S, Valerius T
  
• Boosting ADCC and CDC activity by Fc engineering and evaluation of antibody effector functions. Methods 65, 105-113, 2014
  Kellner C, Derer S, Valerius T, Peipp M
  
• Increasing FcγRIIa affinity of an FcγRIIIa-optimized cetuximab variant restores neutrophil-mediated cytotoxicity. mAbs 6:409-21, 2014
  Derer S, Glorius P, Schlaeth M, Lohse S, Klausz K, Muchhal U, Desjarlais J, Humpe A, Valerius T, Peipp M
  
• The novel multispecies Fc-specific Pseudomonas exotoxin A fusion protein α-Fc-ETA’ enables screening of antibodies for immunotoxins development. J Immunol Methods 418:75-83, 2015
  Klausz K, Kellner C, Derer S, Valerius T, Staudinger M, Burger R, Gramatzki M, Peipp M