Bedeutung der TNF-Rezeptoren bei der Glomerulonephritis: Charakterisierung einer TNF-Rezeptor 2-Blockade als therapeutische Strategie bei Lupusnephritis

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Vielhauer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 13002242

Experimentelle Daten belegen eine pathogenetische Rolle von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) bei der Glomerulonephritis. Allerdings vermittelt TNF neben proinflammatorischen Funktionen auch immunsuppressive Effekte. Unter TNF-blockierender Therapie treten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen lupusartige Krankheitsbilder auf. Die Anwendbarkeit einer TNF-Blockade ist daher bei immunologisch bedingten Glomerulonephritiden wie der Lupusnephritis fraglich. Tier-experimentelle Daten zeigen jedoch, dass die gegensätzlichen TNF-Effekte selektiv von den TNF-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 vermitteln werden können. Eigene Vorarbeiten weisen auf eine inflammatorische Rolle von renal exprimiertem TNFR2, nicht jedoch TNFR1 bei der glomerulären Entzündung hin. In dem beantragten Projekt soll daher (1) die proinflammatorische Rolle von renal exprimiertem TNFR2 im Gegensatz zu einer immunsuppressiven Funktion von TNFR1 bei der Lupusnephritis nachgewiesen werden. Hierfür wird in einem Mausmodell des Lupus (MRL-lpr/lpr Mausstamm) der Verlauf in TNF-Rezeptor-defizienten Tieren untersucht. (2) Um Mechanismen der TNFR2-vermittelten glomerulären Schädigung aufzuklären, sollen im Modell einer Immunkomplex-Glomerulonephritis TNFR2-abhängig exprimierte glomeruläre Entzündungsmediatoren identifziert werden. Da TNFR2-aktivierte intrinsische Nierenzellen die glomeruläre Schädigung vermitteln, wird an primären glomerulären Endothel- und Mesangialzellen die TNFR2-abhängige Regulierung identifizierter Entzündungsmediatoren funktionell überprüft werden. (3) Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen soll durch entsprechende Expressionsstudien an humanem Biopsiematerial belegt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen