Bedeutung der TNF-Rezeptoren bei der Glomerulonephritis: Charakterisierung einer TNF-Rezeptor 2-Blockade als therapeutische Strategie bei Lupusnephritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ausgehend von unseren Vordaten zur essentiellen proinflammatorischen Rolle von renal exprimiertem TNFR2 im Immunkomplex-Glomerulonephritis-Modell der nephrotoxischen Serumnephritis wurden im zurückliegenden Förderzeitraum des Projekts die Untersuchungen zur TNFR2-Funktion bei der Lupusnephritis im MRL/lpr-Modell des systemischen Lupus erythematodes abgeschlossen. Die Ergebnisse zeigen, dass diese autoimmun-bedingte Immunkomplex-Glomerulonephritis bei TNFR2-Defizienz nicht verbessert, sondern verschlechtert wird, da das Fehlen von TNFR2 und noch ausgeprägter von TNFR2 gemeinsam mit TNFR1 zu einer Verstärkung der systemischen Autoimmunreaktion führt. Diese war durch eine erhöhte Mortalität, verstärkte Lymphadenopathie, tendenziell vermehrte CD4+ T-Lymphozytenzahl in der Milz, erhöhte anti-Sm-Autoantikörperspiegel und vermehrte renale Akkumulation autoimmuner CD4- CD8- T-Zellen in TNFR2- und TNFR1,2-defizienten MRL/lpr-Mäusen charakterisiert. Eine veminderte Apoptoserate im lymphatischen Gewebe mit vermehrter Persistenz autoimmuner T-Zellen könnte hierfür ursächlich sein. Vor dem Hintergrund der verstärkten Autoimmunreaktion werden mögliche lokale entzündungshemmende Effekte einer TNFR2- Defizienz in der Niere nicht manifest. Eine TNFR2-blockierende Therapie erscheint daher ähnlich wie die bisher schon verfügbare TNF-antagonisierende Behandlung keine geeignete Therapiestrategie für die Lupusnephritis darzustellen. Wir konnten jedoch weitere potentiell durch TNFR2 vermittelte Effekte der glomerulären Schädigung im Verlauf der Immunkomplex-Glomerulonephritis charakterisieren. Nachdem in den vorangegangenen in vitro-Untersuchungen nach Stimulation isolierter Glomeruli mit löslichem TNF keine spezifisch durch TNFR2 induzierten Entzündungsmediatoren nachgewiesen wurden, konnten wir zunächst auch keine proinflammatorische Rolle der TNFR2-abhängig exprimierten kleinmolekularen GTPase Rab6b aufzeigen. Dagegen wiesen wir durch Untersuchung transgener Mäuse, die ausschließlich membrangebundenes, aber kein lösliches TNF exprimieren, nach, dass membranständiges TNF im Modell der nephrotoxischen Serumnephritis direkt zur glomerulären Schädigung, überraschenderweise jedoch nicht zur renalen Leukozyteninfiltration beiträgt. Da TNFR2 vorzugsweise durch membranständiges TNF aktiviert wird, weisen diese Daten gemeinsam mit der aufgezeigten proinflammatorischen Rolle von TNFR2 auf eine in diesem Modell pathophysiologisch relevante TNFR2-Aktivierung durch membrangebundenes TNF mit nachfolgender Nierenparenchymschädigung hin. Lösliches TNF scheint dagegen durch TNFR1-Aktivierung eher die renale Leukozyteninfiltration zu vermitteln. Interessanterweise konnte in zurückliegenden Untersuchungen gezeigt werden, dass im (NZB x NZW)F1-Mausmodell des Lupus durch intraperitoneale Injektionen von löslichem TNF in jungen Tieren Autoimmunität reduziert werden konnte. Eine gezielte Blockierung von membrangebundenem TNF könnte daher bei der Lupusnephritis die TNFR2-vermittelte glomeruläre Schädigung reduzieren, ohne Autoimmunität-begrenzende Effekte einer TNFR2-Aktivierung durch lösliches TNF zu blockieren. Daher sind weitere Untersuchungen zur Rolle von TNFR1 und TNFR2 bei Vermittlung der glomerulären Schädigung durch membrangebundendes TNF im Modell der nephrotoxischen Serumnephritis geplant, ebenso wie Studien, die einen möglicherweise verschlechterten Verlauf der Lupusnephritis ohne gesteigerte Autoimmunaktivität in Lupus-Mäusen mit ausschließlicher Expression von membrangebundenem TNF untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Analysis of TNF-mediated recruitment and activation of glomerular dendritic cells in mouse kidneys by compartment-specific flow cytometry. Kidney Int. 2013; 84: 116-129
Schwarz M, Taubitz A, Eltrich N, Mulay SR, Allam R, Vielhauer V
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Different functions of soluble and membrane-bound TNF in nephrotoxic serum nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 24: 308A (Abstract)
Müller MB, Hoppe JM, Bideak A, Eltrich N, Vielhauer V
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Distinct contributions of TNF receptor 1 and 2 to TNF-induced glomerular inflammation in mice. PLoS One. 2013; 8: e68167
Taubitz A, Schwarz M, Eltrich N, Lindenmeyer MT, Vielhauer V
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Unterschiedliche inflammatorische Effekte von löslichem und membranständigem TNF bei der Immunkomplex-Glomerulonephritis. Nieren Hochdruckkr. 2013; 42: 467-468 (Abstract)
Müller M, Hoppe J, Bideak A, Eltrich N, Vielhauer V
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Compartment-specific flow cytometry for the analysis of TNF- mediated recruitment and activation of glomerular leukocytes in murine kidneys. In: Bayry J (ed.): The TNF superfamily: Methods and protocols. Methods Mol. Biol. 2014; 1155: Chapter 15
Vielhauer V
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Induction and analysis of nephrotoxic serum nephritis in mice. In: Anders HJ (ed.): Innate DNA and RNA recognition. (Methods Mol. Biol. MIMB, volume 1169) 2014, pp 159-174. Humana Press, New York, NY
Hoppe JM, Vielhauer V
