SFB 670:  Zell-autonome Immunität

• Fachliche Zuordnung: Biologie ; Agrar-, Forstwissenschaften und Tiermedizin ; Medizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 13123509

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Am Anfang jeder Abwehrreaktion eines Organismus gegen mikrobielle Pathogene steht die Erkennung von fremden und gleichzeitig pathogenen Strukturen durch Rezeptormoleküle, die von immunkompetenten Abwehrzellen, aber auch von parenchymalen Zellen bei tierischen Organismen und Pflanzen exprimiert werden. Diese Rezeptoren sind evolutionär konservierte Sensoren, die generell als PRRs (patternrecognition-receptors) bezeichnet werden und sogenannte PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) in unterschiedlichen Zellkompartimenten erkennen. Zu diesen PRRs gehören TLR (Toll-like receptors), NLR (Nod-like receptors) und RLR (RIG-I-like receptors). Die Interaktion von PAMPs mit den PRRs resultiert in einer frühen, zell-autonomen Abwehrreaktion aber auch in der Sekretion von Zytokinen, Chemokinen und anderen ko-stimulatorischen Molekülen, die verschiedene Elemente des angeborenen Immunsystems einbeziehen und damit die Weichen stellen für eine räumlich und zeitlich konzertierte adaptive Immunantwort. Bei Planzen und höheren Wirbeltieren können die NLR zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden und lösen so eine Immunantwort gegen mikrobielle Pathogene aus. Eine effektive Immunantwort wird erst durch die zuätzliche Ausschüttung von endogenen "Gefahrensignalen" ausgelöst, d.h. von wirtseigenen intrazellulären Molekülen, die nach Pathogen-induzierter Gewebszerstörung von nekrotischen Zellen freigesetzt werden. Zu diesen sogenannten DAMP (damage-associated molecular patterns) gehören unter anderem HMGB1, IL-1alpha, Harnsäure, DNA Fragmente, mitochondriale Proteine oder ATP. Beim Menschen und bei höheren Wirbeltieren vermag das spezifische zelluläre Immunsystem, d.h. T- und B-Lymphozyten, auch "verändertes Selbst" als "fremd" zu erkennen, wenn wirtseigene Molekülen durch Pathogene post-translational modifiziert werden. In Abwesenheit eines spezifischen zellulären Immunsystems haben sich bei Pflanzen trotz begrenzter Zahl an Keimbahn-kodierten Immunrezeptoren dynamische Sensoren entwickelt, welche post-translationale Veränderungen ihres eigenen Metaboloms als "fremd" wahrnehmen, wenn sie durch Effektoren von Pathogenen verursacht werden. Der SFB 670 hat während seiner zwölfjährigen Förderung entscheidend zum heutigen Verständnis der Aktivierung, Funktion und Mechanismen der Zell-autonomen Immunität bei Pflanzen und tierischen Organismen beigetragen. Ein besonderer Fokus lag dabei auf der Aufklärung der komplexen molekularen Interaktionen von Zelltyp-spezifischer und -autonomer Abwehr von parenchymalen und immunkompetenten Zellen, die in der Frühphase einer konzertierten Immunantwort eine wichtige Rolle für deren balancierte Effektivität spielen. Konkrete, international beachtete Erkenntnisgewinne wurden erzielt: i) bei der Charakterisierung der molekularen Mechanismen des Zusammenspiels spezifischer TLRs, NLRs, RLRs und DAMPs; ii) bei der Charakterisierung der Liganden-Spezifität von zytosolischen DNA- (cGAS) und RNA- (RLRs) Rezeptoren und sowie der Aufklärung ihrer Signaltransduktionwege; iii) für ein neues Verständnis der Bedeutung von unterschiedlichen Formen des Zelltodes für die inflammatorische Reaktion (Sekretion von Zytokinen, DAMPs, Aktivierung von Inflammasomen); iv) bei den molekularen Mechanismen der Pathogen-spezifischen Aktivierung von Autophagie bzw. Xenophagie und deren funktioneller Bedeutung für Phagozytose und Zell-autonome Immunität. Der SFB 670 wurde durch die Universitäten in Köln und Bonn sowie durch das MPI für Züchtungsforschung hervorragend unterstützt und konnte die immunologische Wissenschaftslandschaft in Köln/Bonn nachhaltig prägen. Die Austrahlungskraft des SFB 670 erleichterte auf der einen Seite die Gewinnung von internationalen Spitzenforschern für den Standort Köln-Bonn. Auf der anderen Seite erhielten mehrere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des SFB 670 Rufe auf Professuren an hochrenommierte, nationale und internationale Universitäten. Mitglieder des SFB 670 haben neue Forschungsverbünde gegründet (Cluster of Excellence: "ImmunoSensation", Uni Bonn; Cluster of Excellence "CEPLAS" Uni Köln/Düsseldorf; SFB Initiative "Cell Death in Immunity, Inflammation and Disease"; Translationale Infektionsforschung im Rahmen des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF)). Der SFB 670 hat die einmalige Chance genutzt, durch Bündelung der in Köln und Bonn angesiedelten exzellenten, "grünen" und "roten" Forschergruppen einen sich gegenseitig befruchtenden, interdisziplinären Forschungsverbund aufzubauen und dadurch viele neue, international beachtete Erkenntnisse und Konzepte zur Funktionsweise der Zell-autonomen Abwehr und deren Auswirkungen auf die Immunabwehr von Infektionserregern zu gewinnen. Durch die neuen Forschungsverbünde wird es den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in Köln und Bonn weiterhin möglich sein, auf dem Gebiet der Angeborenen Immunität weiterhin kompetitive Beiträge zu leisten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 20060099650. Toll-like receptor assays, United States
  Eicke Latz
  
• 20080261257. Fluorescent Proteins and Related Methods and Compounds, United States
  Eicke Latz
  
• 20100150938. Methods and compositions for reducing inflammation and treating inflammatory disorders, United States
  Eicke Latz
  
• 20100291577. Toll Like Receptor 9 modulators, United States
  Eicke Latz
  
• 2353597 A1. Arene chromium-carbonyl complexes, a method for the preparation of and use of as pharmaceutical
  Bielig H.F., Velder J., Krönke M., Schmalz H.G., Kufer T.A.
  
• (2007) Nuclear Activity of MLA Immune Receptors Links Isolate-Specific and Basal Disease-Resistance Responses. Science 315, 1098-1103
  Shen Q H, Saijo Y, Mauch S, Biskup C, Bieri S, Keller B, Seki H, Ülker B, Somssich IE, Schulze-Lefert P
  
• (2007) The phagosome: Compartment with a license to kill. Traffic 8, 311-330
  Haas A
  
• (2008) Co-option of a default secretory pathway for plant immune responses. Nature 451, 835-840
  Kwon C, Neu C, Pajonk S, Yun HS, Lipka U, Humphry ME, Bau S, Straus M, Rampelt H, El Kasmi F, Jürgens G, Parker J, Panstruga R, Lipka V, Schulze-Lefert P
  
• (2008) Role of TRADD in TNFR1-signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses. Nature Immunology. 9.1037-1046
  Ermolaeva MA, Michallet MC, Papadopoulou N, Utermöhlen O, Kranidioti K, Kollias G, Tschopp J, Pasparakis M
  
• (2009) Acid sphingomyelinase is a critical regulator of cytotoxic granule secretion by primary T lymphocytes. Nature Immunology 10:761-768
  Herz J, Pardo J, Kashkar H, Schramm M, Bos E, Wiegmann K, Wallich R, Peters PJ, Schmelzer E, Krönke M, Simon MM, Utermöhlen O
  
• (2009) Recognition of 5' triphosphate by RIG-I helicase requires short blunt doublestranded RNA as contained in panhandle of negative-strand virus. Immunity 31:25-34
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• (2009) Riboflavin Kinase couples TNF receptor 1 to NADPH oxidase. Nature, 460:1159-1163
  Yazdanpanah B, Wiegmann K, Tchikov V, Krut O, Pongratz C, Schramm M, Kleinridders A, Wunderlich T, H. Kashkar, Utermöhlen O, Brüning JC, Schütze S, Krönke M
  
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  Poeck H, Bscheider M, Gross O, Finger K, Roth S, Rebsamen M, Hannesschläger N, Schlee M, Rothenfusser S, Barchet W, Kato H, Akira S, Inoue S, Endres S, Peschel C, Hartmann G, Hornung V, Ruland J
  
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• (2011) M FADD prevents RIP3-mediated epithelial cell necrosis and chronic intestinal inflammation. Nature. 477:330-334
  Welz PS, Wullaert A, Vlantis K, Kondylis V, Fernández-Majada V, Ermolaeva M, Kirsch P, Sterner- Kock A, van Loo G, Pasparakis
  
• (2011) NLR functions beyond pathogen recognition. Nature Immunol 12(2):121-8
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• (2011) NLR functions in plant and animal immune systems: so far and yet so close. Nature Immunol 12:817-826
  Maekawa T, Kufer TA, Schulze-Lefert P
  
• Arabidopsis EDS1 connects pathogen effector recognition to cell compartment-specific immune responses. Science (2011) 334:1401-1404
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• (2012) TNF-induced target cell killing by CTL activated through cross-presentation. Cell Rep. 2:478-487
  Wohlleber D, Kashkar H, Gärtner K, Frings MK, Odenthal M, Hegenbarth S, Börner C, Arnold B, Hämmerling G, Nieswandt B, van Rooijen N, Limmer A, Cederbrant K, Heikenwalder M, Pasparakis M, Protzer U, Dienes HP, Kurts C, Krönke M, Knolle PA
  
• (2013) A ligation-independent cloning technique for high-throughput assembly of transcription activator-like effector genes. Nat Biotechnol 31: 76-81
  Schmid-Burgk JL, Schmidt T, Kaiser V, Honing K, Hornung V
  
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• (2013) Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP. Nature 28:530-534
  Ablasser A, Schmid-Burgk JL, Hemmerling I, Horvath GL, Schmidt T, Latz E, Hornung V
  
• (2013) cGAS produces a 2'-5'-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING. Nature 498: 380-384
  Ablasser A, Goldeck M, Cavlar T, Deimling T, Witte G, Rohl I, Hopfner KP, Ludwig J, Hornung V
  
• (2013) DNA damage in germ cells induces an innate immune response that triggers systemic stress resistance. Nature 501:416–420
  Ermolaeva MA, Segref A, Dakhovnik A, Ou H-L, Schneider JI, Utermöhlen O, Hoppe T & Schumacher B
  
• 12004666.9-2405. 5’triphosphate oligonucleotide with blunt end and uses thereof. PCT/EP2013/07011 Novel RIG-I ligands and methods for producing them
  Gunther Hartmann, Martin Schlee
  
• (2014) Antiviral immunity via RIG-I-mediated recognition of RNA bearing 5'-diphosphates. Nature. 514:372-375
  Goubau D, Schlee M, Deddouche S, Pruijssers AJ, Zillinger T, Goldeck M, Schuberth C, Van der Veen AG, Fujimura T, Rehwinkel J, Iskarpatyoti JA, Barchet W, Ludwig J, Dermody TS, Hartmann G, Reis e Sousa C
  
• (2014) DAF-16/FOXO and EGL-27/GATA promote developmental growth in response to persistent somatic DNA damage. Nat. Cell Biol. 16:1168–1179
  Mueller MM, Castells-Roca L, Babu V, Ermolaeva MA, Müller R-U, Frommolt P, Williams AB, Greiss S, Schneider JI, Benzing T, Schermer B & Schumacher B
  
• (2014) RIPK1 maintains epithelial homeostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis. Nature 513:90-94
  Dannappel M, Vlantis K, Kumari S, Polykratis A, Kim C, Wachsmuth L, Eftychi C, Lin J, Corona T, Hermance N, Zelic M, Kirsch P, Basic M, Bleich A, Kelliher M, Pasparakis M
  
• (2014) The adaptor ASC has extracellular and 'prionoid' activities that propagate inflammation. Nature Immunol 8:727-737
  Franklin BS, Bossaller L, De Nardo D, Ratter JM, Stutz A, Engels G, Brenker C, Nordhoff M, Mirandola SR, Al-Amoudi A, Mangan MS, Zimmer S, Monks BG, Fricke M, Schmidt RE, Espevik T, Jones B, Jarnicki AG, Hansbro PM, Busto P, Marshak-Rothstein A, Hornemann S, Aguzzi A, Kastenmüller W, Latz E
  
• (2015) A conserved histidine in the RNA sensor RIG-I controls immune tolerance to N1-2’O-methylated self RNA. Immunity. 43(1): 41-51
  Schuberth-Wagner C, Ludwig J, Bruder AK, Herzner AM, Zillinger T, Goldeck, M, Schmidt T, Schmid- Burgk L, Kerber R, Wolter S, Stümpel JP, Roth A, Bartok E, Drosten C, Coch C, Hornung V, Barchet W, Kümmerer BM, Hartmann G, Schlee M
  
• (2015) A receptor pair with an integrated decoy converts pathogen disabling of transcription factors to immunity. Cell 161: 1074-1088
  Le Roux C, Huet G, Jauneau A, Camborde L, Trémousaygue D, Kraut A, Zhou B, Levaillant M, Adachi H, Yoshioka H, Rafaele S, Berthomé R, Couté Y, Parker JE, Deslandes L
  
• (2015) Necroptosis and its role in inflammation. Nature 517:311-320
  Pasparakis M, Vandenabeele P
  
• 20100120894. Intracellular DNA receptor, United States
  Eicke Latz
  
• (2016) Allelic barley MLA immune receptors recognize sequence-unrelated avirulence effectors of the powdery mildew pathogen. PNAS 113(42):E6486–E6495
  Lu X, Kracher B, Saur IML, Bauer S, Ellwood SR, Wise R, Yaeno T, Maekawa T, Schulze-Lefert P
  
• (2016) Human Monocytes Engage an Alternative Inflammasome Pathway. Immunity 44, 833-846
  Gaidt MM, Ebert TS, Chauhan D, Schmidt T, Schmid-Burgk JL, Rapino F, Robertson AA, Cooper MA, Graf T, Hornung V
  
• (2016) NEMO Prevents RIP Kinase 1-Mediated Epithelial Cell Death and Chronic Intestinal Inflammation by NF-κB-Dependent and -Independent Functions. Immunity 44:553-567
  Vlantis K, Wullaert A, Polykratis A, Kondylis V, Dannappel M, Schwarzer R, Welz P, Corona T, Walczak H, Weih F, Klein U, Kelliher M, Pasparakis M
  
• (2017) Microglia-derived ASC specks cross-seed amyloid-β in Alzheimer's disease. Nature. 552:355-361
  Venegas C, Kumar S, Franklin BS, Dierkes T, Brinkschulte R, Tejera D, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Santarelli F, Kummer MP, Griep A, Gelpi E, Beilharz M, Riedel D, Golenbock DT, Geyer M, Walter J, Latz E, Heneka MT
  
• (2017) Pathogen exploitation of an abscisic acid- and jasmonate-inducible MAPK phosphatase and its interception by Arabidopsis immunity. Proc Natl Acad Sci USA 114: 7456-7461
  Mine A, Berens ML, Nobori T, Anver S, Fukumoto K, Winkelmüller TM, Takeda A, Becker D, Tsuda K
  
• (2017) Recent Zika Virus Isolates Induce Premature Differentiation of Neural Progenitors in Human Brain Organoids. Cell Stem Cell. 20:397-406
  Gabriel E, Ramani A, Karow U, Gottardo M, Natarajan K, Ming Gooi L, Goranci-Buzhala G, Oleg Krut, Peters F, Nikolic M, Kuivanen S, Korhonen E, Smura T, Vapalahti O, Papantonis A, Schmidt-Chanasit J, Riparbelli M, Callaini G, Krönke M, Utermöhlen O, Gopalakrishnan J
  
• (2017) The DNA Inflammasome in Human Myeloid Cells Is Initiated by a STING-Cell Death Program Upstream of NLRP3. Cell 171:1110-1124
  Gaidt MM, Ebert TS, Chauhan D, Ramshorn K, Pinci F, Zuber S, O'Duill F, Schmid-Burgk JL, Hoss F, Buhmann R, Wittmann G, Latz E, Subklewe M, Hornung V
  
• (2018) Perforin inhibition protects from lethal endothelial damage during fulminant viral hepatitis. Nat Comm 9: 4805
  Welz M, Eickhoff S, Abdullah Z, Trebicka J, Gartlan KH, Spicer JA, Demetris AJ, Akhlaghi H, Anton M, Manske K, Zehn D, Nieswandt B, Kurts C, Trapani JA, Knolle P, Wohlleber D, Kastenmuller W
  
• (2018) Targeting the NLRP3 inflammasome in inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 9:588-606 5
  Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E
  
• (2018) The Chaperone UNC93B1 regulates Toll-like receptor stability independent of endosomal TLR transport. Immunity 48(5): 911-922
  Pelka K, Bertheloot D, Reimer E, Phulphagar K, Schmidt SV, Christ A, Stahl R, Watson N, Miyake K, Hacohen N, Haas A, Brinkmann MM, Marshak-Rothstein A, Meissner F, Latz E
  
• (2018) The ß2 integrin Mac-1 induces protective LC3-associated phagocytosis of Listeria monocytogenes. Cell Host & Microbe 23: 324-337
  Gluschko A, Herb M, Wiegmann K, Krut O, Neiss WF, Utermöhlen O, Krönke M, Schramm M
  
• (2018) Transcriptome landscape of a bacterial pathogen under plant immunity. Proc Natl Acad Sci USA 115:3055-3063
  Nobori T, Velásquez AC, Wu J, Kvitko BH, Kremer JM, Wang Y, He SY, Tsuda K
  
• (2018). Fibrillarin is an evolutionarily conserved central regulator of pathogen resistance. Nature Communications 9:3607
  Tiku V, Kew C, Mehrotra P, Ganesan R, Robinson R, Antebi A
  
• (2019) Mitochondrial reactive oxygen species enable proinflammatory signaling through disulfide linkage of NEMO. Sci Signal 12:568
  Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Wolf A, Utermöhlen O, Krut O, Krönke M, Schramm M