SFB 670: Zell-autonome Immunität
Agrar-, Forstwissenschaften und Tiermedizin
Medizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Am Anfang jeder Abwehrreaktion eines Organismus gegen mikrobielle Pathogene steht die Erkennung von fremden und gleichzeitig pathogenen Strukturen durch Rezeptormoleküle, die von immunkompetenten Abwehrzellen, aber auch von parenchymalen Zellen bei tierischen Organismen und Pflanzen exprimiert werden. Diese Rezeptoren sind evolutionär konservierte Sensoren, die generell als PRRs (patternrecognition-receptors) bezeichnet werden und sogenannte PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) in unterschiedlichen Zellkompartimenten erkennen. Zu diesen PRRs gehören TLR (Toll-like receptors), NLR (Nod-like receptors) und RLR (RIG-I-like receptors). Die Interaktion von PAMPs mit den PRRs resultiert in einer frühen, zell-autonomen Abwehrreaktion aber auch in der Sekretion von Zytokinen, Chemokinen und anderen ko-stimulatorischen Molekülen, die verschiedene Elemente des angeborenen Immunsystems einbeziehen und damit die Weichen stellen für eine räumlich und zeitlich konzertierte adaptive Immunantwort. Bei Planzen und höheren Wirbeltieren können die NLR zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden und lösen so eine Immunantwort gegen mikrobielle Pathogene aus. Eine effektive Immunantwort wird erst durch die zuätzliche Ausschüttung von endogenen "Gefahrensignalen" ausgelöst, d.h. von wirtseigenen intrazellulären Molekülen, die nach Pathogen-induzierter Gewebszerstörung von nekrotischen Zellen freigesetzt werden. Zu diesen sogenannten DAMP (damage-associated molecular patterns) gehören unter anderem HMGB1, IL-1alpha, Harnsäure, DNA Fragmente, mitochondriale Proteine oder ATP. Beim Menschen und bei höheren Wirbeltieren vermag das spezifische zelluläre Immunsystem, d.h. T- und B-Lymphozyten, auch "verändertes Selbst" als "fremd" zu erkennen, wenn wirtseigene Molekülen durch Pathogene post-translational modifiziert werden. In Abwesenheit eines spezifischen zellulären Immunsystems haben sich bei Pflanzen trotz begrenzter Zahl an Keimbahn-kodierten Immunrezeptoren dynamische Sensoren entwickelt, welche post-translationale Veränderungen ihres eigenen Metaboloms als "fremd" wahrnehmen, wenn sie durch Effektoren von Pathogenen verursacht werden. Der SFB 670 hat während seiner zwölfjährigen Förderung entscheidend zum heutigen Verständnis der Aktivierung, Funktion und Mechanismen der Zell-autonomen Immunität bei Pflanzen und tierischen Organismen beigetragen. Ein besonderer Fokus lag dabei auf der Aufklärung der komplexen molekularen Interaktionen von Zelltyp-spezifischer und -autonomer Abwehr von parenchymalen und immunkompetenten Zellen, die in der Frühphase einer konzertierten Immunantwort eine wichtige Rolle für deren balancierte Effektivität spielen. Konkrete, international beachtete Erkenntnisgewinne wurden erzielt: i) bei der Charakterisierung der molekularen Mechanismen des Zusammenspiels spezifischer TLRs, NLRs, RLRs und DAMPs; ii) bei der Charakterisierung der Liganden-Spezifität von zytosolischen DNA- (cGAS) und RNA- (RLRs) Rezeptoren und sowie der Aufklärung ihrer Signaltransduktionwege; iii) für ein neues Verständnis der Bedeutung von unterschiedlichen Formen des Zelltodes für die inflammatorische Reaktion (Sekretion von Zytokinen, DAMPs, Aktivierung von Inflammasomen); iv) bei den molekularen Mechanismen der Pathogen-spezifischen Aktivierung von Autophagie bzw. Xenophagie und deren funktioneller Bedeutung für Phagozytose und Zell-autonome Immunität. Der SFB 670 wurde durch die Universitäten in Köln und Bonn sowie durch das MPI für Züchtungsforschung hervorragend unterstützt und konnte die immunologische Wissenschaftslandschaft in Köln/Bonn nachhaltig prägen. Die Austrahlungskraft des SFB 670 erleichterte auf der einen Seite die Gewinnung von internationalen Spitzenforschern für den Standort Köln-Bonn. Auf der anderen Seite erhielten mehrere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des SFB 670 Rufe auf Professuren an hochrenommierte, nationale und internationale Universitäten. Mitglieder des SFB 670 haben neue Forschungsverbünde gegründet (Cluster of Excellence: "ImmunoSensation", Uni Bonn; Cluster of Excellence "CEPLAS" Uni Köln/Düsseldorf; SFB Initiative "Cell Death in Immunity, Inflammation and Disease"; Translationale Infektionsforschung im Rahmen des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF)). Der SFB 670 hat die einmalige Chance genutzt, durch Bündelung der in Köln und Bonn angesiedelten exzellenten, "grünen" und "roten" Forschergruppen einen sich gegenseitig befruchtenden, interdisziplinären Forschungsverbund aufzubauen und dadurch viele neue, international beachtete Erkenntnisse und Konzepte zur Funktionsweise der Zell-autonomen Abwehr und deren Auswirkungen auf die Immunabwehr von Infektionserregern zu gewinnen. Durch die neuen Forschungsverbünde wird es den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in Köln und Bonn weiterhin möglich sein, auf dem Gebiet der Angeborenen Immunität weiterhin kompetitive Beiträge zu leisten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 20060099650. Toll-like receptor assays, United States
Eicke Latz
- 20080261257. Fluorescent Proteins and Related Methods and Compounds, United States
Eicke Latz
- 20100150938. Methods and compositions for reducing inflammation and treating inflammatory disorders, United States
Eicke Latz
- 20100291577. Toll Like Receptor 9 modulators, United States
Eicke Latz
- 2353597 A1. Arene chromium-carbonyl complexes, a method for the preparation of and use of as pharmaceutical
Bielig H.F., Velder J., Krönke M., Schmalz H.G., Kufer T.A.
- (2007) Nuclear Activity of MLA Immune Receptors Links Isolate-Specific and Basal Disease-Resistance Responses. Science 315, 1098-1103
Shen Q H, Saijo Y, Mauch S, Biskup C, Bieri S, Keller B, Seki H, Ülker B, Somssich IE, Schulze-Lefert P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1136372) - (2007) The phagosome: Compartment with a license to kill. Traffic 8, 311-330
Haas A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2006.00531.x) - (2008) Co-option of a default secretory pathway for plant immune responses. Nature 451, 835-840
Kwon C, Neu C, Pajonk S, Yun HS, Lipka U, Humphry ME, Bau S, Straus M, Rampelt H, El Kasmi F, Jürgens G, Parker J, Panstruga R, Lipka V, Schulze-Lefert P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature06545) - (2008) Role of TRADD in TNFR1-signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses. Nature Immunology. 9.1037-1046
Ermolaeva MA, Michallet MC, Papadopoulou N, Utermöhlen O, Kranidioti K, Kollias G, Tschopp J, Pasparakis M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.1638) - (2009) Acid sphingomyelinase is a critical regulator of cytotoxic granule secretion by primary T lymphocytes. Nature Immunology 10:761-768
Herz J, Pardo J, Kashkar H, Schramm M, Bos E, Wiegmann K, Wallich R, Peters PJ, Schmelzer E, Krönke M, Simon MM, Utermöhlen O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.1757) - (2009) Recognition of 5' triphosphate by RIG-I helicase requires short blunt doublestranded RNA as contained in panhandle of negative-strand virus. Immunity 31:25-34
Schlee M, Roth A, Hornung V, Hagmann CA, Wimmenauer V, Barchet W, Coch C, Janke M, Mihailovic A, Wardle G, Juranek S, Kato H, Kawai T, Poeck H, Fitzgerald KA, Takeuchi O, Akira S, Tuschl T, Latz E, Ludwig J, Hartmann G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.05.008) - (2009) Riboflavin Kinase couples TNF receptor 1 to NADPH oxidase. Nature, 460:1159-1163
Yazdanpanah B, Wiegmann K, Tchikov V, Krut O, Pongratz C, Schramm M, Kleinridders A, Wunderlich T, H. Kashkar, Utermöhlen O, Brüning JC, Schütze S, Krönke M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature08206) - (2010) Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production. Nature Immunology 11:63-69
Poeck H, Bscheider M, Gross O, Finger K, Roth S, Rebsamen M, Hannesschläger N, Schlee M, Rothenfusser S, Barchet W, Kato H, Akira S, Inoue S, Endres S, Peschel C, Hartmann G, Hornung V, Ruland J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.1824) - (2011) Coiled-coil domain-dependent homodimerization of intracellular barley immune receptors defines a minimal functional module for triggering cell death. Cell Host & Microbe. 9:187-199
Maekawa T, Cheng W, Spiridon LN, TÃller A, Lukasik E, Saijo Y, Liu P, Shen QH, Micluta MA, Somssich IE, Takken FL, Petrescu AJ, Chai J, Schulze-Lefert P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.02.008) - (2011) M FADD prevents RIP3-mediated epithelial cell necrosis and chronic intestinal inflammation. Nature. 477:330-334
Welz PS, Wullaert A, Vlantis K, Kondylis V, Fernández-Majada V, Ermolaeva M, Kirsch P, Sterner- Kock A, van Loo G, Pasparakis
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature10273) - (2011) NLR functions beyond pathogen recognition. Nature Immunol 12(2):121-8
Kufer T.A., Sansonetti P.J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.1985) - (2011) NLR functions in plant and animal immune systems: so far and yet so close. Nature Immunol 12:817-826
Maekawa T, Kufer TA, Schulze-Lefert P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.2083) - Arabidopsis EDS1 connects pathogen effector recognition to cell compartment-specific immune responses. Science (2011) 334:1401-1404
Heidrich K, Wirthmueller L, Tasset C, Pouzet C, Deslandes L, Parker JE
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1211641) - (2012) TNF-induced target cell killing by CTL activated through cross-presentation. Cell Rep. 2:478-487
Wohlleber D, Kashkar H, Gärtner K, Frings MK, Odenthal M, Hegenbarth S, Börner C, Arnold B, Hämmerling G, Nieswandt B, van Rooijen N, Limmer A, Cederbrant K, Heikenwalder M, Pasparakis M, Protzer U, Dienes HP, Kurts C, Krönke M, Knolle PA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.08.001) - (2013) A ligation-independent cloning technique for high-throughput assembly of transcription activator-like effector genes. Nat Biotechnol 31: 76-81
Schmid-Burgk JL, Schmidt T, Kaiser V, Honing K, Hornung V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nbt.2460) - (2013) Activation and regulation of the inflammasomes. Nat Rev Immunol. 6:397-411
Latz E, Xiao TS, Stutz A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nri3452) - (2013) Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP. Nature 28:530-534
Ablasser A, Schmid-Burgk JL, Hemmerling I, Horvath GL, Schmidt T, Latz E, Hornung V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature12640) - (2013) cGAS produces a 2'-5'-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING. Nature 498: 380-384
Ablasser A, Goldeck M, Cavlar T, Deimling T, Witte G, Rohl I, Hopfner KP, Ludwig J, Hornung V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature12306) - (2013) DNA damage in germ cells induces an innate immune response that triggers systemic stress resistance. Nature 501:416–420
Ermolaeva MA, Segref A, Dakhovnik A, Ou H-L, Schneider JI, Utermöhlen O, Hoppe T & Schumacher B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature12452) - 12004666.9-2405. 5’triphosphate oligonucleotide with blunt end and uses thereof. PCT/EP2013/07011 Novel RIG-I ligands and methods for producing them
Gunther Hartmann, Martin Schlee
- (2014) Antiviral immunity via RIG-I-mediated recognition of RNA bearing 5'-diphosphates. Nature. 514:372-375
Goubau D, Schlee M, Deddouche S, Pruijssers AJ, Zillinger T, Goldeck M, Schuberth C, Van der Veen AG, Fujimura T, Rehwinkel J, Iskarpatyoti JA, Barchet W, Ludwig J, Dermody TS, Hartmann G, Reis e Sousa C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature13590) - (2014) DAF-16/FOXO and EGL-27/GATA promote developmental growth in response to persistent somatic DNA damage. Nat. Cell Biol. 16:1168–1179
Mueller MM, Castells-Roca L, Babu V, Ermolaeva MA, Müller R-U, Frommolt P, Williams AB, Greiss S, Schneider JI, Benzing T, Schermer B & Schumacher B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncb3071) - (2014) RIPK1 maintains epithelial homeostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis. Nature 513:90-94
Dannappel M, Vlantis K, Kumari S, Polykratis A, Kim C, Wachsmuth L, Eftychi C, Lin J, Corona T, Hermance N, Zelic M, Kirsch P, Basic M, Bleich A, Kelliher M, Pasparakis M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature13608) - (2014) The adaptor ASC has extracellular and 'prionoid' activities that propagate inflammation. Nature Immunol 8:727-737
Franklin BS, Bossaller L, De Nardo D, Ratter JM, Stutz A, Engels G, Brenker C, Nordhoff M, Mirandola SR, Al-Amoudi A, Mangan MS, Zimmer S, Monks BG, Fricke M, Schmidt RE, Espevik T, Jones B, Jarnicki AG, Hansbro PM, Busto P, Marshak-Rothstein A, Hornemann S, Aguzzi A, Kastenmüller W, Latz E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.2913) - (2015) A conserved histidine in the RNA sensor RIG-I controls immune tolerance to N1-2’O-methylated self RNA. Immunity. 43(1): 41-51
Schuberth-Wagner C, Ludwig J, Bruder AK, Herzner AM, Zillinger T, Goldeck, M, Schmidt T, Schmid- Burgk L, Kerber R, Wolter S, Stümpel JP, Roth A, Bartok E, Drosten C, Coch C, Hornung V, Barchet W, Kümmerer BM, Hartmann G, Schlee M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.06.015) - (2015) A receptor pair with an integrated decoy converts pathogen disabling of transcription factors to immunity. Cell 161: 1074-1088
Le Roux C, Huet G, Jauneau A, Camborde L, Trémousaygue D, Kraut A, Zhou B, Levaillant M, Adachi H, Yoshioka H, Rafaele S, Berthomé R, Couté Y, Parker JE, Deslandes L
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.04.025) - (2015) Necroptosis and its role in inflammation. Nature 517:311-320
Pasparakis M, Vandenabeele P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature14191) - 20100120894. Intracellular DNA receptor, United States
Eicke Latz
- (2016) Allelic barley MLA immune receptors recognize sequence-unrelated avirulence effectors of the powdery mildew pathogen. PNAS 113(42):E6486–E6495
Lu X, Kracher B, Saur IML, Bauer S, Ellwood SR, Wise R, Yaeno T, Maekawa T, Schulze-Lefert P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1612947113) - (2016) Human Monocytes Engage an Alternative Inflammasome Pathway. Immunity 44, 833-846
Gaidt MM, Ebert TS, Chauhan D, Schmidt T, Schmid-Burgk JL, Rapino F, Robertson AA, Cooper MA, Graf T, Hornung V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.01.012) - (2016) NEMO Prevents RIP Kinase 1-Mediated Epithelial Cell Death and Chronic Intestinal Inflammation by NF-κB-Dependent and -Independent Functions. Immunity 44:553-567
Vlantis K, Wullaert A, Polykratis A, Kondylis V, Dannappel M, Schwarzer R, Welz P, Corona T, Walczak H, Weih F, Klein U, Kelliher M, Pasparakis M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.020) - (2017) Microglia-derived ASC specks cross-seed amyloid-β in Alzheimer's disease. Nature. 552:355-361
Venegas C, Kumar S, Franklin BS, Dierkes T, Brinkschulte R, Tejera D, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Santarelli F, Kummer MP, Griep A, Gelpi E, Beilharz M, Riedel D, Golenbock DT, Geyer M, Walter J, Latz E, Heneka MT
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature25158) - (2017) Pathogen exploitation of an abscisic acid- and jasmonate-inducible MAPK phosphatase and its interception by Arabidopsis immunity. Proc Natl Acad Sci USA 114: 7456-7461
Mine A, Berens ML, Nobori T, Anver S, Fukumoto K, Winkelmüller TM, Takeda A, Becker D, Tsuda K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1702613114) - (2017) Recent Zika Virus Isolates Induce Premature Differentiation of Neural Progenitors in Human Brain Organoids. Cell Stem Cell. 20:397-406
Gabriel E, Ramani A, Karow U, Gottardo M, Natarajan K, Ming Gooi L, Goranci-Buzhala G, Oleg Krut, Peters F, Nikolic M, Kuivanen S, Korhonen E, Smura T, Vapalahti O, Papantonis A, Schmidt-Chanasit J, Riparbelli M, Callaini G, Krönke M, Utermöhlen O, Gopalakrishnan J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.12.005) - (2017) The DNA Inflammasome in Human Myeloid Cells Is Initiated by a STING-Cell Death Program Upstream of NLRP3. Cell 171:1110-1124
Gaidt MM, Ebert TS, Chauhan D, Ramshorn K, Pinci F, Zuber S, O'Duill F, Schmid-Burgk JL, Hoss F, Buhmann R, Wittmann G, Latz E, Subklewe M, Hornung V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.039) - (2018) Perforin inhibition protects from lethal endothelial damage during fulminant viral hepatitis. Nat Comm 9: 4805
Welz M, Eickhoff S, Abdullah Z, Trebicka J, Gartlan KH, Spicer JA, Demetris AJ, Akhlaghi H, Anton M, Manske K, Zehn D, Nieswandt B, Kurts C, Trapani JA, Knolle P, Wohlleber D, Kastenmuller W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-018-07213-x) - (2018) Targeting the NLRP3 inflammasome in inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 9:588-606 5
Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrd.2018.97) - (2018) The Chaperone UNC93B1 regulates Toll-like receptor stability independent of endosomal TLR transport. Immunity 48(5): 911-922
Pelka K, Bertheloot D, Reimer E, Phulphagar K, Schmidt SV, Christ A, Stahl R, Watson N, Miyake K, Hacohen N, Haas A, Brinkmann MM, Marshak-Rothstein A, Meissner F, Latz E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.04.011) - (2018) The ß2 integrin Mac-1 induces protective LC3-associated phagocytosis of Listeria monocytogenes. Cell Host & Microbe 23: 324-337
Gluschko A, Herb M, Wiegmann K, Krut O, Neiss WF, Utermöhlen O, Krönke M, Schramm M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.018) - (2018) Transcriptome landscape of a bacterial pathogen under plant immunity. Proc Natl Acad Sci USA 115:3055-3063
Nobori T, Velásquez AC, Wu J, Kvitko BH, Kremer JM, Wang Y, He SY, Tsuda K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1800529115) - (2018). Fibrillarin is an evolutionarily conserved central regulator of pathogen resistance. Nature Communications 9:3607
Tiku V, Kew C, Mehrotra P, Ganesan R, Robinson R, Antebi A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-018-06051-1) - (2019) Mitochondrial reactive oxygen species enable proinflammatory signaling through disulfide linkage of NEMO. Sci Signal 12:568
Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Wolf A, Utermöhlen O, Krut O, Krönke M, Schramm M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scisignal.aar5926)
