Konfokales Laserscanning-Mikroskop
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Fähigkeit des Zentralnervensystems zur Aufnahme, Verarbeitung und Weiterleitung von Information basiert auf Entwicklungsprozessen, die zur Diversifizierung, zur Ausbildung spezifischer Verknüpfungen und der räumlichen Architektur von Nervenzellen im Zentralnervensystem führen. Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeiten konzentriert sich auf die systematische Identifizierung und funktionelle Charakterisierung neuer Gene und Steuerungsmechanismen, die der Diversität, der Konnektivität und der räumlichen Architektur von Nervenzellen im Zentralnervensystem zugrunde liegen. Hierzu setzen wir functional genomics, gain- bzw. loss-of-function-Techniken ex utero und in utero in unterschiedlichen Tier- und Gewebekulturmodellen, sowie (live)-imaging Techniken ein. Der Einsatz konfokaler Laserscanning Mikroskopie stellt dabei ein zentrales Imaging Werkzeug für unsere Arbeiten dar und dient der Visualisierung und Charakterisierung von Neuronenpopulationen, ihrer Entwicklungsdynamik, ihrer räumlichen Organisation und spezifischen Konnektivität. Unser Hauptaugenmerk in den vergangenen Jahren galt der funktionellen genetischen Analyse der beiden Zinkfinger Transkriptionsfaktoren Bcl11a/Ctip1 und Bcl11b/Ctip2 in der Entwicklung des Zentralnervensystems. Beide Gene sind unter anderem im Rückenmark, im Hippocampus und im Neorkortex exprimiert. Mit Hilfe der oben genannten Techniken und dem Einsatz konditionell mutanter Mausmodelle, die in unserer AG etabliert wurden, konnten wir für beide Gene nachweisen, dass sie spezifische, essentielle Funktionen in der Entwicklung des Zentralnervensystems besitzen. So kontrolliert beispielsweise Bcl11b/Ctip2 in postmitotischen Körnerzellneuronen des Gyrus dentatus, eines für die räumliche Gedächtnisbildung kritischen Teils des Hippocampus, über indirekte Feedback-Signale die Proliferationsdynamik und das Sizing des eigenen Stamm/Progenitorzell-kompartiments. Der Verlust von Bcl11b/Ctip2 führt daher nicht nur zu einer schweren Hypoplasie des Gyrus dentatus sondern, auch zu ausgeprägten Lern- und Gedächtnisstörungen des betroffenen Organismus. In einem weiteren Projektschwerpunkt haben wir die Rolle von Bcl11a/Ctip1 in der Entwicklung des Rückenmarks untersucht. Wir konnten demonstrieren, daß dieser Transkriptionsfaktor über die direkte transkriptionelle Regulation eines Modulators des Wnt-Signalweges (sFRP3) die korrekte Verschaltung einer bestimmten Form noziceptiver Neurone im dorsalen Rückenmark steuert. In Abwesenheit von Bcl11a/Ctip1 ist die Konnektivität dieser Neurone gestört und es findet keine korrekte Reizweiterleitung statt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2011). Fusion-activated Ca2+entry via vesicular P2X4 receptors promotes fusion pore opening and exocytotic content release in pneumocytes. Proc. Natl. Acad. Sci.; 108(35):14503-8
Miklavc P., Mair N., Wittekindt O.H., Haller T., Dietl P., Felder E., Timmler M. and Frick M.
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Simon R, Britsch S, Bergemann A
- Tbx5 overexpression favors a first heart field lineage in murine embryonic stem cells and in Xenopus laevis embryos Dev. Dyn. 2011 Dec;240(12):2634-45
Herrmann F, Bundschu K, Kühl SJ, Kühl M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/dvdy.22776) - (2012) A dual function of Bcl11b/Ctip2 in hippocampal neurogenesis. EMBO J 31: 2922-2936 (2012)
Simon R, Brylka H, Schwegler H, Venkataramanappa S, Andratschke J, Wiegreffe C, Liu P, Fuchs E, Jenkins NA, Copeland NG, Birchmeier C, Britsch S
- (2012) Bcl11a is required for neuronal morphogenesis and sensory circuit formation in dorsal spinal cord development. Development 139: 1801- 1811 (2012)
John A, Brylka H, Wiegreffe C, Simon R, Liu P, Jüttner R, Crenshaw III, EB, Luyten FP, Jenkins NA, Copeland NG, Birchmeier C, Britsch S
- (2012). Actin coating and compression of fused secretory vesicles are essential for surfactant secretion: a role for Rho, formins and myosin II J Cell Sci.; 125(11):2765-74
Miklavc P., Hecht E., Hobi N., Wittekindt O.H., Dietl P., Kranz C. and Frick M.
- (2012). Molecular basis of early epithelial response to streptococcal exotoxin: Role of STIM1 and Orai1 proteins Cell Microbiol.; 14(3):299-315
Usmani S., von Einem J., Frick M., Miklavc P., Meyenburg W., Husmann M., Dietl P., Wittekindt O.H.
- A role for Drosophila Wnt-4. Heart Development“, 2012, genesis 50: 466-481
Tauc H.M., Mann T., Werner K. und Pandur P.
- miR-124-regulated RhoG reduces neuronal process complexity via ELMO/Dock180/Rac1 and Cdc42 signaling. EMBO J 31: 2908-2921 (2012)
Franke, K., Otto, W., Johannes, S., Baumgart, J., Nitsch, R., Schumacher, S.
- The ERK3 (MAPK6) - MAPKAP kinase 5 signalling complex regulates septin function and dendrite morphology. Mol Cell Biol 32(13): 2467-78 (2012)
Brand F, Schumacher S, Kant S, Menon MB, Simon R, Turgeon B, Britsch S, Meloche S, Gaestel M, Kotlyarov A
- (2013). Deuterium Oxide Dilution: A Novel Method to Study Apical Water Layers and Transepithelial Water Transport. Anal. Chem.; 85, 4247−50
Neubauer D., Korbmacher J., Frick M., Kiss J., Timmler M., Dietl P., H. Wittekindt O.H., and Mizaikoff B.
- (2013). FACE (fusionactivated Ca 2+ -entry) in alveolar type II epithelial cells couples surfactant secretion and lung fluid homeostasis FASEB J.; 27(4):1772-83
Thompson K., Korbmacher J., Hecht E., Hobi N., Wittekindt O.H., Dietl P., Kranz C., Frick M.
- Notch signaling coordinates cellular proliferation with differentiation during zebrafish fin regeneration. Development. 2013 Apr;140(7):1412-23
Grotek B, Wehner D, Weidinger G
