SFB 685:  Immuntherapie: Von den molekularen Grundlagen zur klinischen Anwendung

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 13799719

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Als der SFB 685 im Jahr 2004 anfing, galt die Krebsimmuntherapie weithin als ein exotisches Arbeitsgebiet, von dem nicht erwartet wurde, dass es zu etwas nützlichem in der Krebstherapie führen könne. Die Gruppe der Wissenschaftler, die sich damals zu einem SFB auf diesem Gebiet zusammengefunden haben, gehörte zu einer Minderheit, die Paul Ehrlichs Hypothese folgte, die besagt, dass das Immunsystem gegen Krebs vorgehen kann. Jetzt, im Jahr 2017, ist die Krebsimmuntherapie aufgrund des Erfolgs der Checkpoint-Inhibition ein bedeutender Bereich in der Tumortherapie geworden, der schnell anwächst und für die Standardtherapie verschiedenster Krebsarten an Bedeutung gewinnt. Der SFB 685 hat diese Revolution in der Immuntherapie nicht eingeleitet, aber wir sind stolz darauf, einen wesentlichen Beitrag zu seinen wissenschaftlichen Grundlagen geleistet und den Boden für neue immunologische Therapieansätze bereitet zu haben, die spezifischer sind und auch Patienten helfen könnten, die nicht auf die Checkpoint-Inhibition reagieren. Dies sind immer noch die meisten Krebspatienten. Die programmatische Idee des SFB 685 war die Translation der molekularen Grundlagenforschung in die klinische Anwendung. Dieser Weg wurde kontinuierlich verfolgt und mehrere klinische Studien konnten bereits durchgeführt werden beziehungsweise laufen noch zum Zeitpunkt unseres SFB-Endes. Diese klinischen Studien wurden von SFB-Mitgliedern durchgeführt und das im SFB generierte Wissen war für diese Studien eine notwendige Grundlage, wohingegen die Finanzierung der Studien nicht über SFB- Mittel erfolgte. Einige der Studien wurden von Spin-offs der Universität durchgeführt, andere auf akademischer Ebene, darunter Peptid- und mRNA-Impfungen, Antikörpertherapien und der adoptive Zelltransfer. Basierend auf den bisherigen Erfahrungen und mit dem Anspruch effizienter zu werden, werden derzeit neue Phase-I / II-Studien für 2018/2019 vorbereitet. Auf der Grundlagenseite war der SFB in mehreren Bereichen erfolgreich: HLA-Ligandomik, Seneszenz, Entzündung, angeborene Immunität, Immuninformatik, rekombinante Antikörper, Immunimaging, RNAi- Screening, Immunmonitoring, Signaltransduktion und antimikrobieller Immunität. Die Aktivitäten des SFB 685 führten zu wichtigen grundlegenden neuen Strukturen am Standort. Die Teilnahme Tübingens als eines von acht Mitgliedern des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) wäre ohne diesen SFB nicht möglich gewesen. Tübingen leitet das DKTK-Programm Krebsimmuntherapie. Während der Laufzeit des SFB wurde eine weitere Firmenausgründung, Synimmune, von SFB-Mitgliedern initiiert, die derzeit eine klinische Phase-I-Studie mit einem funktionsverbesserten FLT3-Antikörper bei AML-Patienten durchführt. Ein neuer Kinase-Inhibitor, Skepinone, ist in Vorbereitung für eine erste klinische Studie bei Hepatitiszellkarzinom. Zwei neue SFB-Initiativen werden von ehemaligen Mitgliedern des SFB 685 aktiv vorbereitet: "Schlafender Krebs" (Leitung: Martin Röcken) und "Multimodale in vivo Bildgebung" (Leitung: Bernd Pichler). Zwei Exzellenzcluster zur Vorbereitung auf die Runde 2018 werden von ehemaligen SFB 685-Mitgliedern geleitet: iFIT (Image-Guided and Functionally-Instructed Tumor Therapies) von Lars Zender und CMFI(Controlling Microbes to Fight Infections) von Andreas Peschel.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Mutual activation of natural killer cells and monocytes mediated by NKp80-AICL interaction. Nat Immunol. 7(12):1334-42, 2006
  Welte S, Kuttruff S, Waldhauer I, Steinle A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni1402)
• Peptides made to order. Immunity 25(5):693-5, 2006
  Rammensee HG
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.10.008)
• Proteasomes shape the repertoire of T cells participating in antigen-specific immune responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(13):5042-7, 2006
  Osterloh P, Linkemann K, Tenzer S, Rammensee HG, Radsak MP, Busch DH, Schild H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0509256103)
• Adenovirus reshapes the surface of ist cellular receptor CD46. Nat. Struct. Mol. Biol. 14:164-66, 2007
  Persson BD, Reiter D, Marttila M, Mei YF, Casasnovas JM, Arnberg N, Stehle T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nsmb1190)
• HLA-G expression defines a novel regulatory T cell subset present in human peripheral blood and sites of inflammation. Blood 110:568-577, 2007
  Feger U, Tolosa E, Huang YH, Waschbisch A, Biedermann T, Melms A, Wiendl H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2006-11-057125)
• Identification of HLA-DR-bound peptides presented by human bronchoalveolar lavage cells in sarcoidosis. J Clin Invest. 117(11):3576-82, 2007
  Wahlström J, Dengjel J, Persson B, Duyar H, Rammensee HG, Stevanović S, Eklund A, Weissert R, Grunewald J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci32401)
• TNFR1 Signaling and IFN-gamma Signaling Determine whether T Cells Induce Tumor Dormancy or Promote Multistage Carcinogenesis. Cancer Cell 13: 507-18, 2008
  Müller-Hermelink N, Braumüller H, Pichler B, Wieder T, Mailhammer R, Schaak K, Ghoreschi K, Yazdi A, Haubner R, Sander CA, Mocikat R, Schwaiger M, Förster I, Huss R, Weber WA, Kneilling M, Röcken M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ccr.2008.04.001)
• Direct crosstalk between mast cell-TNF and TNFR1-expressing endothelia mediates local tissue inflammation. Blood 114: 1696-706, 2009
  Kneilling M, Mailhammer R, Hültner L, Schönberger T, Fuchs K, Schaller M, Bukala D, Massberg S, Sander CA, Braumüller H, Eichner M, Maier KL, Hallmann R, Pichler BJ, Haubner R, Gawaz M, Pfeffer K, Biedermann T, Röcken M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2008-11-187682)
• Inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase for cancer therapy: can we see the wood for the trees? Nat Rev Cancer 9(6):445-52, 2009
  Löb S, Königsrainer A, Rammensee HG, Opelz G, Terness P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrc2639)
• NKp80 defines and stimulates a reactive subset of CD8 T cells. Blood 113(2):358-69, 2009
  Kuttruff S, Koch S, Kelp A, Pawelec G, Rammensee HG, Steinle A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2008-03-145615)
• Adoptive transfer of pp65-specific T cells for the treatment of chemorefractory cytomegalovirus disease or reactivation after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood 116(20):4360-4367, 2010
  Feuchtinger T, Opherk K, Bethge WA, Topp MS, Schuster FR, Weissinger EM, Mohty M, Or R, Maschan M, Schumm M, Hamprecht K, Handgretinger R, Lang P, Einsele H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2010-01-262089)
• Interaction of C-type lectin-like receptors NKp65 and KACL facilitates dedicated immune recognition of human keratinocytes. Proc Natl Acad Sci USA 107(11):5100-5, 2010
  Spreu J, Kuttruff S, Stejfova V, Dennehy KM, Schittek B, Steinle A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0913108107)
• Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation is required for maintenance of innate antimicrobial immunity in the colon. Proc Natl Acad Sci U S A. 107(19):8772- 877, 2010
  Peyrin-Biroulet L, Beisner J, Wang G, Nuding S, Oommen ST, Kelly D, Parmentier-Decrucq E, Dessein R, Merour E, Chavatte P, Grandjean T, Bressenot A, Desreumaux P, Colombel JF, Desvergne B, Stange EF, Wehkamp J, Chamaillard M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0905745107)
• The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 6(5):280-9, 2010
  Muñoz LE, Lauber K, Schiller M, Manfredi AA, Herrmann M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrrheum.2010.46)
• Reduction of disulphide bonds unmasks potent antimicrobial activity of human betadefensin 1. Nature 469(7330):419-42, 2011
  Schroeder BO, Wu Z, Nuding S, Groscurth S, Marcinowski M, Beisner J, Buchner J, Schaller M, Stange EF, Wehkamp J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature09674)
• The GD1a glycan is a cellular receptor for adenoviruses causing epidemic keratoconjunctivitis. Nat Med. 17:105-109, 2011
  Nilsson EC, Storm RJ, Bauer J, Johansson SM, Lookene A, Angström J, Hedenström M, Eriksson TL, Frängsmyr L, Rinaldi S, Willison HJ, Domellöf FP, Stehle T, Arnberg N
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.2267)
• Cleavage of annexin A1 by ADAM10 during secondary necrosis generates a monocytic "find-me" signal. J Immunol. 188(1):135-45, 2012
  Blume KE, Soeroes S, Keppeler H, Stevanovic S, Kretschmer D, Rautenberg M, Wesselborg S, Lauber K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1004073)
• IκB(NS) protein mediates regulatory T cell development via induction of the Foxp3 transcription factor. Immunity 37(6):998-1008, 2012
  Schuster M, Glauben R, Plaza-Sirvent C, Schreiber L, Annemann M, Floess S, Kühl AA, Clayton LK, Sparwasser T, Schulze-Osthoff K, Pfeffer K, Huehn J, Siegmund B, Schmitz I
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.08.023)
• Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nat Med. 18(8):1254-61, 2012
  Walter S, Weinschenk T, Stenzl A, Zdrojowy R, Pluzanska A, Szczylik C, Staehler M, Brugger W, Dietrich PY, Mendrzyk R, Hilf N, Schoor O, Fritsche J, Mahr A, Maurer D, Vass V, Trautwein C, Lewandrowski P, Flohr C, Pohla H, Stanczak JJ, Bronte V, Mandruzzato S, Biedermann T, Pawelec G, Derhovanessian E, Yamagishi H, Miki T, Hongo F, Takaha N, Hirakawa K, Tanaka H, Stevanovic S, Frisch J, Mayer-Mokler A, Kirner A, Rammensee HG, Reinhardt C, Singh-Jasuja H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.2883)
• ROS-induced ATF3 causes susceptibility to secondary infections during sepsis-associated immunosuppression. Nat Med. 18(1):128-134, 2012
  Hoetzenecker K, Wölbing F, Bruck J, Teske A, Valtcheva N, Fuchs K, Kneilling M, Park JH, Kim KH, Kim KW, Hoffmann P, Krenn C, Hai T, Ghoreschi K, Biedermann T, Röcken M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.2557)
• T Cell Assays and MIATA: The Essential Minimum for Maximum Impact. Immunity 37:1-2, 2012
  Britten CM, Janetzki S, Butterfield LH, Ferrari G, Gouttefangeas C, Huber C, Kalos M, Levitsky HI, Maecker HT, Melief CJM, O’Donnell-Tormey J, Odunsi K, Old LJ, Ottenhoff THM, Ottensmeier C, Pawelec G, Roederer M, Roep BO, Romero P, van der Burg SH, Walter S, Hoos A, Davis MM
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.07.010)
• Exploring the MHC-peptide matrix of central tolerance in the human thymus. Nat Commun. 4:2039, 2013
  Adamopoulou E, Tenzer S, Hillen N, Klug P, Rota IA, Tietz S, Gebhardt M, Stevanovic S, Schild H, Tolosa E, Melms A, Stoeckle C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms3039)
• T-helper-1-cell cytokines drive cancer into senescence. Nature 494(7437):361-5, 2013
  Braumüller H, Wieder T, Brenner E, Aßmann S, Hahn M, Alkhaled M, Schilbach K, Essmann F, Kneilling M, Griessinger C, Ranta F, Ullrich S, Mocikat R, Braungart K, Mehra T, Fehrenbacher B, Berdel J, Niessner H, Meier F, van den Broek M, Häring HU, Handgretinger R, Quintanilla-Martinez L, Fend F, Pesic M, Bauer J, Zender L, Schaller M, Schulze-Osthoff K, Röcken M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature11824)
• The JAK-inhibitor ruxolitinib impairs dendritic cell function in vitro and in vivo. Blood 122(7):1192-202, 2013
  Heine A, Held SA, Daecke SN, Wallner S, Yajnanarayana SP, Kurts C, Wolf D, Brossart P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2013-03-484642)
• The regulatory landscape for actively personalized cancer immunotherapies. Nat Biotechnol. 31(10):880-2, 2013
  Britten CM, Singh-Jasuja H, Flamion B, Hoos A, Huber C, Kallen KJ, Khleif SN, Kreiter S, Nielsen M, Rammensee HG, Sahin U, Hinz T, Kalinke U
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nbt.2708)
• Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature 515(7528):577-81, 2014
  Gubin MM, Zhang X, Schuster H, Caron E, Ward JP, Noguchi T, Ivanova Y, Hundal J, Arthur CD, Krebber WJ, Mulder GE, Toebes M, Vesely MD, Lam SS, Korman AJ, Allison JP, Freeman GJ, Sharpe AH, Pearce EL, Schumacher TN, Aebersold R, Rammensee HG, Melief CJ, Mardis ER, Gillanders WE, Artyomov MN, Schreiber RD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature13988)
• Cutaneous innate immune sensing of Toll-like receptor 2-6 ligands suppresses T cell immunity by inducing myeloid-derived suppressor cells. Immunity 41(5):762-775, 2014
  Skabytska Y, Wölbing F, Günther C, Köberle M, Kaesler S, Chen KM, Guenova E, Demircioglu D, Kempf WE, Volz T, Rammensee HG, Schaller M, Röcken M, Götz F, Biedermann T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.10.009)
• In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat. Med. 20(10):1138-46, 2014
  Rudalska R, Dauch D, Longerich T, McJunkin K, Wuestefeld T, Kang TW, Hohmeyer A, Pesic M, Leibold J, von Thun A, Schirmacher P, Zuber J, Weiss KH, Powers S, Malek NP, Eilers M, Sipos B, Lowe SW, Geffers R, Laufer S, Zender L
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3679)
• 64Cu antibody-targeting of the T-cell receptor and subsequent internalization enables in vivo tracking of lymphocytes by PET. Proc Natl Acad Sci U S A 112: 1161-6, 2015
  Griessinger CM, Maurer A, Kesenheimer C, Kehlbach R, Reischl G, Ehrlichmann W, Bukala D, Harant M, Cay F, Brück J, Nordin R, Kohlhofer U, Rammensee HG, Quintanilla-Martinez L, Schaller M, Röcken M, Pichler BJ, Kneilling M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1418391112)
• Adoptive T-cell therapy with hexon-specific Th1 cells as a treatment of refractory adenovirus infection after HSCT. Blood 125(12): 1986-1994, 2015
  Feucht J, Opherk K, Lang P, Kayser S, Hartl L, Bethge W, Matthes-Martin S, Bader P, Albert MH, Maecker-Kolhoff B, Greil J, Einsele H, Schlegel PG, Schuster FR, Kremens B, Rossig C, Gruhn B, Handgretinger R, Feuchtinger T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2014-06-573725)
• Dipeptides catalyze rapid peptide exchange on MHC class I molecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 112(1):202-7, 2015
  Saini SK, Schuster H, Ramnarayan VR, Rammensee HG, Stevanović S, Springer S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1418690112)
• High frequency of MYD88 mutations in vitreoretinal B-cell lymphoma: a valuable tool to improve diagnostic yield of vitreous aspirates. Blood. 126(1):76-9, 2015
  Bonzheim I, Giese S, Deuter C, Süsskind D, Zierhut M, Waizel M, Szurman P, Federmann B, Schmidt J, Quintanilla-Martinez L, Coupland SE, Bartz-Schmidt KU, Fend F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2015-01-620518)
• HLA ligandome analysis identifies the underlying specificities of spontaneous antileukemia immune responses in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Proc Natl Acad Sci USA. 112:E166-175, 2015
  Kowalewski DJ, Schuster H, Backert L, Berlin C, Kahn S, Kanz L, Salih HR, Rammensee HG, Stevanovic S, Stickel JS
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1416389112)
• Thinking outside the gate: single-cell assessments in multiple dimensions. Immunity 42:591-2, 2015
  Kvistborg P, Gouttefangeas C, Aghaeepour N, Cazaly A, Chattopadhyay PK, Chan C, Eckl J, Finak G, Hadrup SR, Maecker HT, Maurer D, Mosmann T, Qiu P, Scheuermann RH, Welters MJP, Ferrari G, Brinkman RR, Britten CM
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.04.006)
• A MYC-aurora kinase A protein complex represents an actionable drug target in p53-altered liver cancer. Nat Med. 22(7):744-53, 2016
  Dauch D, Rudalska R, Cossa G, Nault JC, Kang TW, Wuestefeld T, Hohmeyer A, Imbeaud S, Yevsa T, Hoenicke L, Pantsar T, Bozko P, Malek NP, Longerich T, Laufer S, Poso A, Zucman-Rossi J, Eilers M, Zender L
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.4107)
• Distinct Functions of Senescence-Associated Immune Responses in Liver Tumor Surveillance and Tumor Progression. Cancer Cell 30(4):533-547, 2016
  Eggert T, Wolter K, Ji J, Ma C, Yevsa T, Klotz S, Medina-Echeverz J, Longerich T, Forgues M, Reisinger F, Heikenwalder M, Wang XW, Zender L, Greten TF
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.09.003)
• Exploitation of Natural Killer (NK) cells for the treatment of acute leukemia. Blood 127(26):3341-9, 2016
  Handgretinger R, Lang P, André MC
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2015-12-629055)
• Graft versus self (GvS) against T-cell autoantigens is a mechanism of graft-host interaction. Proc Natl Acad Sci U S A. 113(48):13827-13832, 2016
  Mirza N, Zierhut M, Korn A, Bornemann A, Vogel W, Schmid-Horch B, Bethge WA, Stevanović S, Salih HR, Kanz L, Rammensee HG, Haen SP
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1609118113)
• OpenMS: a flexible open-source software platform for mass spectrometry data analysis. Nature Methods 13(9):741-748, 2016
  Röst, HL, Sachsenberg T, Aiche S, Bielow C, Weisser H, Aicheler F, Andreotti S, Ehrlich H, Gutenbrunner P, Kenar E, Liang X, Nahnsen S, Nilse L, Pfeuffer J, Rosenberger G, Rurik M, Schmitt U, Veit J, Walzer M, Wojnar D, Wolski WE, Schilling O, Choudhary JS, Malmström L, Aebersold R, Reinert K, Kohlbacher O
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nmeth.3959)
• The immunopeptidomic landscape of ovarian carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 114(46):E9942-E9951, 2017
  Schuster H, Peper JK, Bösmüller HC, Röhle K, Backert L, BilichT, Ney B, Löffler MW, Kowalewski DJ, Trautwein N, Rabsteyn A, Engler T, Braun S, Haen SP, Walz JS, Schmid-Horch B, Brucker SY, Wallwiener D, Kohlbacher O, Fend F, Rammensee HG, Stevanović S, Staebler A, Wagner P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1707658114)