Untersuchungen von immunologischen und viralen Faktoren, die zum Verlust der Kontrolle der Virämie durch CD8-T-Zellantworten in der chronischen HIV-Infektion führen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
HIV und AIDS sind ein globales Gesundheitsproblem, das sich vermutlich nur durch die Entwicklung einer effektiven Impfung lösen lassen wird. Die bisherigen Bemühungen, eine solche Impfung zu entwickeln, sind jedoch gescheitert, weil HIV über Möglichkeiten verfügt, dem Immunsystem zu entgehen. Jedoch gibt es Menschen mit HIV-Infektion, die lange Zeit gut mit der Erkrankung leben, ohne eine medikamentöse Therapie zu benötigen. Eine Kontrolle der HIV-Virämie durch das Immunsystem scheint also möglich zu sein. Die genauen Determinanten einer solchen Immunantwort müssen jedoch noch erforscht werden. Genau dies war das Ziel der hier beantragten Forschungsförderung. Wir verglichen die CD8-T-Zellantworten bei Patienten, die die HIV-Infektion ohne antiretrovirale Therapie kontrollieren (= Controllers) mit solchen, die in der Erkrankung fortschreiten gemessen an steigenden Viruslasten und fallenden CD4- Zellzahlen (= Progressors). Wir konnten zeigen, dass die CD8-T-Zellentwicklung von naiven zu antigen-erfahrenen Zellen bei HIV-Patienten gestört ist – und zwar sowohl die Entwicklung der Gedächtniszellen als auch der terminal ausdifferenzierten Effektorzellen. HIV-spezifische CD8-T-Zellen von Patienten in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium zeichneten sich durch ein hohes Maß an Immunaktivierung aus. Die Immunaktivierung ging einher mit der Expression von inhibitorischen Molekülen (PD-1) und war in den meisten Fällen von der Anwesenheit des Antigens und auch der Antigenmenge abhängig. Hier schließen wir im Moment jedoch noch genauere Studien zum longitudinalen Verlauf an. Die zunehmende Immunaktivierung und negativen Signale durch PD-1 sind wesentliche Faktoren, durch die es zu einem Kontrollverlust des Immunsystems über das Virus kommt. Die CD38-/PD-1-Koexpression ist ein Marker für ineffektive CD8-T-Zellantworten in der chronischen HIV-Infektion, der auch in Impfstudien verwendet werden kann. Unsere Studien konnten weiterhin zeigen, dass sowohl die Entwicklung der adaptiven Immunantwort als auch die folgende virale Evolution nach bestimmten, vorhersagbaren Mustern ablaufen, wenn man dasselbe Virus in denselben genetischen Hintergrund (eineiige Zwillinge) stellt. Wir sind im Moment dabei darzustellen, wie unterschiedlich die virale Evolution verläuft, wenn der genetische Hintergrund komplett verschieden ist, d.h. dasselbe Virus nicht-verwandte Patienten infiziert. Diese Ergebnisse sind wichtig für die Planung einer protektiven Impfung. Zuletzt begannen wir noch CD8-T-Zellepitope im Bereich von Medikamentenresistenzmutation zu kartieren. Ziel hiervon ist es, eine Impfung zu entwickeln, die solche CD8-T-Zellantworten induzieren. Von dieser erhoffen wir uns, dass es durch die effektive Immunantwort dazu kommt, dass Resistenzmutationen im Virus nicht klinisch relevant werden (d.h. die Viruslast nicht ansteigt). Das würde dazu führen, dass einfache, nebenwirkungsarme und billigere Therapieregime länger eingesetzt werden können. Eine solche Impfung wäre auch für Entwicklungsländer besonders interessant, da dort nur eine sehr begrenzte Anzahl an antiretroviralen Substanzen zur Verfügung steht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Constraints on HIV-1 evolution and immunodominance revealed in monozygotic adult twins infected with the same virus. J Exp Med 2006; 203: 529-39
Draenert R, Allen TM, Yang L, Wrin T, Chappey C, Verrill CL, Sirera G, Eldridge RL, Lahaie MP, Ruiz L, Clotet B, Petropoulos CJ, Walker BD, Martinez-Picado J
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Fluctuations of functionally distinct CD8+ T cell clonotypes demonstrate flexibility of the HIV-specific TCR repertoire. Blood 2006; 107: 2373-83
Meyer-Olson D, Brady KW, Bartman MD, O’Sullivan KM, Simons BC, Conrad JA, Duncan CB, Lorey S, Siddique A, Draenert R, … Kalams SA
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HIV-associated renal diseases and highly active antiretroviral therapy-induced nephropathy. Clin Infect Dis 2006; 42: 1488-95
Röling J, Schmid H, Fischereder M, Draenert R, Goebel FD
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HIV-specific CD8 T cells express low levels of IL-7Rα: Implications for HIV- specific T cell memory. Virology 2006; 353: 366-73
Wherry EJ, Day CL, Draenert R, Miller JD, Kiepiela P, Woodberry T, Brander C, Addo M, Klenerman P, Ahmed R, Walker BD
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Decreased CXCR3+ CD8 T cells in advanced human immunodeficiency virus infection suggest that a homing defect contributes to cytotoxic T-lymphocyte dysfunction. J Virol 2007; 81: 8439-50
Brainard DM, Tager AM, Misdraji J, Frahm N, Lichterfeld M, Draenert R, Brander C, Walker BD, Luster AD
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Fully differentiated HIV-1 specific CD8+ T effector cells are more frequently detectable in controlled than in progressive HIV-1 infection. PLoS ONE 2007; 2: e321
Addo MM, Draenert R, Rathod A, Verrill C, Davis BT, Gandhi RT, Robbins GK, … Walker BD
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New antibiotics: small or big advances. Internist 2009; 50, 1282-8
Draenert R, Bogner JR
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Prevalence and risk factors of nasal colonization with Staphylococcus aureus – Association with HIV infection in older patients. Scan J Infect Dis 2009; 41: 63-6
Seybold U, Supthut-Schroder B, Draenert R, Hogardt M, Bogner JR
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Impact of changes in antigen level on CD38/PD-1 co-expression on HIV-specific CD8 T cells in chronic, untreated HIV-1 infection. J Med Virol.2010; 82, 358-70
Vollbrecht, T, Brackmann, H, Henrich, N, Roeling, R, Seybold, U, Bogner, JR, Goebel, FD, Draenert R
