Mutationen hepatobiliärer Transporter als Ursache und Modulator von Lebererkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Teilprojektes war es, genetische Varianten bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen zu identifizieren und nachfolgend die Auswirkungen näher zu charakterisieren. Der Fokus lag hierbei besonders auf den hepatobiliären Transportproteinen familial intrahepatic cholestasis 1 (FIC1; Gen: ATP8B1), bile salt export pump (BSEP; ABCB11) und multidrug resistance protein 3 (MDR3; ABCB4). Diese Transportproteine sind essentiell für die Gallebildung und vorliegende genetische Varianten sind mit cholestatischen Lebererkrankungen unterschiedlichen Schweregrades assoziiert. Es wurden zahlreiche neue Mutationen in Cholestase-assoziierten Genen detektiert. Die Bedeutung einzelner Mutationen und Polymorphismen konnte hinsichtlich RNA-Prozessierung, Proteinexpression, -lokalisation und -funktion im Detail in silico, in vitro sowie in vivo charakterisiert werden. Des Weiteren wurden die Ergebnisse der genetischen Analysen des Cholestase-Labors aus über 10 Jahren in einer retrospektiven Studie umfassend dargestellt und mit klinischen Daten verknüpft. Für die im Hause erstmalig beschriebene Antikörper-induzierte BSEP Defizienz (AIBD), eine neue Form von wieder auftretender Cholestase nach Lebertransplantation, wurde ein diagnostischer Algorithmus mit eigenen Methoden etabliert. Außerdem konnte der Wirkmechanismus der anti-BSEP Antikörper weiter entschlüsselt und zur kurativen Therapie eines AIBD-Patienten mittels Knochenmarktransplantation beigetragen werden. In Kooperation mit dem BMFZ wurde ein speziell auf unsere Bedürfnisse zugeschnittenes Next Generation Sequencing Panel entworfen und etabliert. Das Panel wird für die Diagnostik im Cholestase-Labor sowie wissenschaftliche Fragestellungen genutzt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Protein kinase C induces endocytosis of the sodium taurocholate cotransporting polypeptide. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 299: G320-328
Stross C, Helmer A, Weissenberger K, Görg B, Keitel V, Häussinger D, Kubitz R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpgi.00180.2010) - Hepatobiliary Transport in Health and Disease. Berlin: de Gruyter; 2012
Häussinger D, Keitel V, Kubitz R, (Eds.)
(Siehe online unter https://doi.org/10.1515/9783110279344) - A dileucine motif is involved in plasma membrane expression and endocytosis of rat sodium taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp). Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013; 305: G722-730
Stross C, Kluge S, Weissenberger K, Winands E, Häussinger D, Kubitz R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpgi.00056.2013) - A novel mutation within a transmembrane helix of the bile salt export pump (BSEP, ABCB11) with delayed development of cirrhosis. Liver Int 2013; 33: 1527-1535
Stindt J, Ellinger P, Weissenberger K, Dröge C, Herebian D, Mayatepek E, Homey B, Braun S, Schulte Am Esch J, Horacek M, Canbay A, Schmitt L, Häussinger D, Kubitz R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/liv.12217) - Autoimmune BSEP Disease: Disease Recurrence After Liver Transplantation for Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 48: 273-284
Kubitz R, Dröge C, Kluge S, Stross C, Walter N, Keitel V, Häussinger D, Stindt J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12016-014-8457-4) - Genetic variations of bile salt transporters. Drug Discov Today Technol 2014; 12: e55-e67
Kubitz R, Dröge C, Kluge S, Stindt J, Häussinger D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2014.03.006) - A mutation within the extended X loop abolished substrate-induced ATPase activity of the human liver ABC Transporter MDR3. J Biol Chem 2015; 290: 4896-4907
Kluth M, Stindt J, Dröge C, Linnemann D, Kubitz R, Schmitt L
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M114.588566) - Bile Salt Export Pump-reactive Antibodies Form a Polyclonal, Multi-inhibitory Response in Antibody-induced BSEP Deficiency. Hepatology 2016; 63: 524-537
Stindt J, Kluge S, Dröge C, Keitel V, Stross C, Baumann U, Brinkert F, Dhawan A, Engelmann G, Ganschow R, Gerner P, Grabhorn E, Knisely AS, Noli KA, Pukite I, Shepherd RW, Ueno T, Schmitt L, Wiek C, Hanenberg H, Häussinger D, Kubitz R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.28311) - Exon-skipping and mRNA decay in human liver tissue: molecular consequences of pathogenic bile salt export pump mutations. Sci Rep 2016; 6: 24827
Dröge C, Schaal H, Engelmann G, Wenning D, Häussinger D, Kubitz R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep24827) - Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): case report and review of the literature. Z Gastroenterol 2016; 54: 1327-1333
Keitel V, Dröge C, Stepanow S, Fehm T, Mayatepek E, Köhrer K, Häussinger D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0042-118388) - Partial external biliary diversion in bile salt export pump deficiency: Association between outcome and mutation. World J Gastroenterol 2017; 23: 5295-5303
Ellinger P, Stindt J, Dröge C, Sattler K, Stross C, Kluge S, Herebian D, Smits SHJ, Burdelski M, Schulz-Jürgensen S, Ballauff A, Schulte Am Esch J, Mayatepek E, Häussinger D, Kubitz R, Schmitt L
(Siehe online unter https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i29.5295) - Sequencing of FIC1, BSEP and MDR3 in a large cohort of patients with cholestasis revealed a high number of different genetic variants. J Hepatol 2017; 67: 1253-1264
Dröge C, Bonus M, Baumann U, Klindt C, Lainka E, Kathemann S, Brinkert F, Grabhorn E, Pfister ED, Wenning D, Fichtner A, Gotthardt DN, Weiss KH, McKiernan P, Puri RD, Verma IC, Kluge S, Gohlke H, Schmitt L, Kubitz R, Häussinger D, Keitel V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.07.004) - Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation eliminates alloreactive inhibitory antibodies after liver transplantation for bile salt export pump deficiency. J Hepatol 2018
Brinkert F, Pukite I, Krebs-Schmitt D, Briem-Richter A, Stindt J, Häussinger D, Keitel V, Müller I, Grabhorn E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.06.003)
