S100A7 und S100A15 im Entzündungsmodell: Funktionelle Charakterisierung in der Entzündungskaskade
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im geförderten Projekt wurde die Bedeutung bestimmter antimikrobiellen Peptide für chronische Entzündung der Haut untersucht. Beide Peptide, das Psoriasin (S100A7) und das vom Antragsteller entdeckte Koebnerisin (S100A15), sind hochhomolog (93% Sequenzidendität) und werden bei chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen und epithelialen Tumoren koreguliert. Es wurde gezeigt, dass sie sich trotz höchster Ähnlichkeit im Verteilungsmuster in der Haut unterscheiden, und es konnten hier ihre individuellen erkrankungsrelevanten Regulatoren bei chronischentzündlicher Psoriasis identifiziert werden. Psoriasin und Koebnerisin unterscheiden sich zudem in ihrer Funktion durch Nutzung unterschiedlicher Mechanismen, und es konnte in diesen Arbeiten ihre entzündungsfördernde Rolle als autokrin wirksame 'Alarmine' definiert werden. Für ihr gemeinsames Mausortholog mS100a7a15 wurde die Funktion des Chemoattraktors für Leukozyten identifiziert, die es, wie die 'Alarmin'-Funktion, mit seinen humanen Paralogen teilt. Psoriasin und Koebnerisin werden in der Psoriasisepidermis verstärkt gebildet. Eine entsprechende Nachstellung im Mausmodell zeigte eine Neigung zur Th17-geprägten Entzündung in der Haut, die relevant für die Suszeptibilität und Manifestation des psoriatischen Phänotyps ist, und eine Beteiligung für den Köbnereffekt bei Menschen nahelegt. Dabei spielen die oben aufgedeckten Funktionen und deren Vermittlung durch den Receptor of Advanced Glycated End Products (RAGE) eine wichtige Rolle. Die Überproduktion von Psoriasin und Koebnerisin in der Haut wurde durch antientzündliche Therapieansätze normalisiert, wie durch Vitamin D bei der Psoriasis, sowie auch durch Isotretinoin bei Patienten mit Akne vulgaris. Eine weitere Funktion wurde gefunden, Psoriasin und Koebnerisin hemmen die Produktion von extrazellulärer Matrix sowie die Fibroblastenprolifertion. Die hier beobachtete verringerte Bildung beider S100-Peptide in der Haut bei chronischen Wundheilungsstörungen/ Keloiden impliziert, dass deren Unterproduktion einen überschießenden fibrotischen Phänotyp fördert. Bei chronischen Tumorerkrankungen hingegen werden Psoriasin und Koebnerisin verstärkt gebildet, und in Tiermodellen zeigte sich, dass mS100a7a15 die Tumorentwicklung und Progression maßgeblich durch Modulation der peritumoralen Entzündung fördert. Diese Ergebnisse widerspiegeln die beim Menschen beobachtete Korrelation von verstärkter S100-Produktion und ungünstiger Prognose. Durch die Förderung ist es gelungen, die Bedeutung von Psoriasin und Koebnerisin für die Pathogenese von chronischen Entzündungen verschiedensten Ursprungs zu entdecken, und therapeutische Ansatzpunkte zu erschließen. Davon wurde auch durch die Publikumsmedien in verschiedenen regionalen und überregionalen Zeitungen, Zeitschriften sowie im Fernsehen berichtet. Die gewonnen Erkenntnisse haben zudem zur Entwicklung von neuen Projekten inspiriert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A Gene from a Psoriasis Susceptibility Locus Primes the Skin for Inflammation. Sci. Transl. Med. 2. 61ra90 (2010)
R. Wolf, F. Mascia, A. Dharamsi, O.M. Zack Howard, C. Cataisson, V. Bliskovski, J. Winston, L. Feigenbaum, U. Lichti,T. Ruzicka,T. Chavakis, and S. H. Yuspa
- S100A7 Enhances Mammary Tumorigenesis through Upregulation of Inflammatory Pathways. Cancer Res. 72. 604-615 (2012)
M. W. Nasser, Z. Qamri, Y. S. Deol, J. Ravi, C. A. Powell, P. Trikha, R. A. Schwendener, XF. Bai, K. Shilo, X. Zou, G. Leone, R. Wolf, S. H. Yuspa, and R. K. Ganju
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-0669) - Vitamin D analogue calcipotriol suppresses the Th17-cytokine induced proinflammatory S100 ‘alarmins’ psoriasin (S100A7) and koebnerisin (S100A15) in psoriasis. J. Invest. Dermatol. 132. 1416-1424 (2012)
Z. Hegyi, S. Zwicker, D. Bureik, M. Peric, S. Koglin, A. Batycka-Baran, J.C. Prinz, T. Ruzicka, J. Schauber, and R. Wolf
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/jid.2011.486) - Inflammation-mediated skin tumorigenesis induced by epidermal c-Fos. Genes Dev. 27.1959-1973 (2013)
E.M. Briso, J. Guinea-Viniegra, L. Bakiri, Z. Rogon, P. Petzelbauer, R. Eils, R. Wolf, M. Rincón, P. Angel, E.F. Wagner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1101/gad.223339.113) - Isotretinoin therapy changes the expression of antimicrobial peptides in acne vulgaris. Arch. Dermatol. Res. Jun 11 (2014)
A. Borovaya, Y. Dombrowski, S. Zwicker, O. Olisova, T. Ruzicka, R. Wolf, J. Schauber, M. Sárdy
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00403-014-1477-3) - The antimicrobial peptides psoriasin (S100A7) and koebnerisin (S100A15) suppress extracellular matrix production and proliferation of human fibroblasts. Skin. Pharmacol. Physiol., 2015, Vol.28, No. 3, 115-123
G.G. Gauglitz, D. Bureik, S. Zwicker, T. Ruzicka, R.Wolf
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000363579)
