Generierung neuer Bindungsproteine gegen aktivierte, leukozytäre und thrombozytäre Integrine als anti-thrombotisches bzw. anti-inflammatorisches Pharmakon, sowie Detektion neuer leukozytärer Aktivierungsmarker und Oberflächenmarker instabiler, atherosklerotischer Plaques.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Anhand von phage display konnten erstmalig Bindungsproteine selektiert werden, die den aktivierten Konfirmationszustand von Mac-1 erkennen, dessen Funktion hemmen und somit voraussichtlich als neuartiges anti-monozytäres Medikament eingesetzt werden können, das nicht die Funktion nicht-aktivierter Monozyten beeinträchtigt. Ein solches Medikament ist aufgrund seiner selektiven Bindungseigenschaften vermutlich mit weniger Nebenwirkungen assoziiert, als es bei konventionell anti-inflammatorischen Medikamenten der Fall ist. Durch in vivo panning rounds wurden DARPins selektiert, die an stabile und / oder instabile atherosklerotische Plaques binden. Diese DARPins werden in weiteren Projekten für in vivo molecular imaging verwendet, um nicht-invasiv (instabile) atherosklerotischer Plaques detektieren zu können. Mittels NGS konnte gezeigt werden, dass Microparticles ein spezifisches miRNA Profil beherbergen und darüber in der Lage sind die Genexpression ihrer Zielzellen spezifisch zu beeinflussen. Durch massenspektrometrische Analysen konnte gezeigt werden, dass LPC ein wesentliches, pro-inflammatorisches Lipid von Plättchen-Microparticles ist über das eine vaskuläre Inflammation induziert werden kann und das verstärkt sowohl im Blut, als auch in Plaque atherosklerotischer Mäuse / Menschen nachweisbar ist. Anhand von MALDI konnte dabei erstmalig ein 2-dimensionales Mapping der LPC-Verteilung in humanen Plaques durchgeführt werden, in dem sich zeigte, dass LPC vorwiegend in nekrotischen Plaquearealen vorkommt, d.h. in den Arealen, die für eine Plaqueruptur wesentlich verantwortlich sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Microparticles: major transport vehicles for distinct miRNAs in circulation. Cardiovasc Res. Epub ahead of print
Diehl P, Fricke A, Sander L, Stamm J, Bassler N, Htun N, Helbing T, El-Osta A, Jowett J B M, Peter K
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BMPER is upregulated by statins and modulates endothelial inflammation by intercellular adhesion molecule-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Mar;30(3):554-60
Helbing T, Rothweiler R, Heinke J, Goetz L, Diehl P, Zirlik A, Patterson C, Bode C, Moser M
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Clopidogrel affects leukocyte dependent platelet aggregation by P2Y12 expressing leukocytes. Basic Res Cardiol. 2010 May;105(3):379-87
Diehl P, Olivier C, Halscheid C, Helbing T, Bode C, Moser M
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Enhanced microparticles in ventricular assist device patients predict platelet, leukocyte and endothelial cell activation. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010 Aug;11(2):133-7
Diehl P, Aleker M, Helbing T, Sossong V, Beyersdorf F, Olschewski M, Bode C, Moser M
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Krüppel-like factor 15 regulates BMPER in endothelial cells. Cardiovasc Res. 2010 Feb 1;85(3):551-9
Helbing T, Volkmar F, Goebel U, Heinke J, Diehl P, Pahl HL, Bode C, Patterson C, Moser M
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Discontinuation of long term clopidogrel therapy induces platelet rebound hyperaggregability between 2 and 6 weeks post cessation. Clin Res Cardiol. 2011 Sep;100(9):765-71
Diehl P, Halscheid C, Olivier C, Helbing T, Bode C, Moser M
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Increased platelet, leukocyte and endothelial microparticles predict enhanced coagulation and vascular inflammation in pulmonary hypertension. J Thromb Thrombolysis. 2011 Feb;31(2):173-9
Diehl P, Aleker M, Helbing T, Sossong V, Germann M, Sorichter S, Bode C, Moser M
