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Projekt
Regulierung, Einbindung und Bedeutung des NFkB-Systems im onkogenen Signalnetzwerk des Multiplen Myeloms
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Daniela Siegmund; Dr. Thorsten Stühmer; Professor Dr. Harald Günther Wajant
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2009 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 100308792
In der ersten Förderperiode fanden wir, dass das NFκB-System in Myelomzellen vergleichsweise wenig aktiviert ist und seine Aktivität durch Stimulation von TNF-Rezeptoren oder Behandlung mit SMAC-Mimetika noch deutlich erhöht werden kann. Eine exogene Stimulation des NFκB-Systems hatte dabei keinen protektiven Effekt auf die Zytotoxizität von Substanzen, die verschiedene, im MM aktive onkogene Signalwege inhibieren. Tatsächlich zeigte sich sogar eine Sensitivierung für den physiologischen Apoptosetrigger CD95L, die sich auf die NFκB-vermittelte Induktion des CD95-Rezeptors zurückführen ließ. Komplementär hierzu zeigte sich, dass sowohl die alleinige als auch die gleichzeitige Inhibition des klassischen und alternativen NFκB-Signalwegs mit dem IKK2-Inhibitor TPCA1, dem NAE-Inhibitor MLN4924 oder IKK1- und IKK2-spezifischen siRNAs nicht oder nur moderat akut (12-48 h) zytotoxisch wirkte. Die Produktion von Wachstums- und Überlebensfaktoren für Myelomzellen (z.B. IL6) durch Stromazellen wurde durch die genannten Inhibitoren jedoch stark reduziert. Offensichtlich ist das NFκB-System für das akute Überleben von Myelomzellen doch nicht so wichtig, wie man aufgrund seiner bekannten antiapoptotischen Wirkungen zunächst vermuten würde und scheint eher für andere onkogene Prozesse in Myelomzellen erforderlich zu sein. Insbesondere ist das NFκB-System aber auch für die Aufrechterhaltung eines für das MM geeigneten Mikromilieus wichtig.Vor diesem Hintergrund wollen wir nun folgende vier Aspekte prüfen bzw. untersuchen: Erstens, wollen wir in Anbetracht der von uns gefundenen komplexen Effekte der beiden Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 auf die extrinsische Apoptose und klinischen Daten, die eine Rolle von TNF im MM nahelegen, in syngenen MM-Modellen in Kooperation mit Projekt Z1 den möglichen therapeutischen Effekt einer selektiven Stimulation der beiden TNFRezeptoren testen. Die große Mehrzahl der im MM gefundenen Mutationen, die das NFκBSystem betreffen, findet man in Molekülen, die upstream der IKKs und NIK wirken. Da die genannten Kinasen neben den beiden NFκB-Signalwegen noch andere Signalmoleküle aktivieren können, wollen wir zweitens prüfen, inwieweit IKK1 und NIK in Myelomzellen mit dem Wnt-, Notch und STAT3-Signalweg interagieren. NFκB-Aktivität modulierende Mutationen im MM finden sich häufig in Komponenten des TRAF2-cIAP1/2 Komplexes. Da dieser nicht nur den alternativen NFκB-Signalweg hemmt, sondern auch für die Aktivierung des klassischen NFκB-Signalwegs wichtig sein kann und vor allem aber das Caspase-8- aktivierende Ripoptosom hemmt, wollen wir drittens die Möglichkeit evaluieren, dass Myelomzellen in besonderer Weise für die apoptotische Wirkung von SMAC-Mimetika sensitiviert sind, da diese das Ripoptosom stimulieren. Viertens sollen in Kooperation mit Projekt Z4N neue NFκB-unabhängige Zielmoleküle für IKK1 und NIK mit Hilfe SILACbasierter Massenspektrometrie-Screens und spezifischen Inhibitoren (TPCA1, siRNAs, MLN4924) identifiziert werden.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
