Die Rolle des RGS9 für die Pathogenese medikamenten-induzierter Dyskinesien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt sollte die Rolle des RGS9 für die Pathogenese medikamenten-induzierter Dyskinesien untersucht werden. Der Nachweis der molekularen Interaktion von DRD2 und RGS9 gestaltete sich schwerer als erwartet. Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass keine direkte Interaktion besteht oder dass diese variabel ist bzw. durch die verwendeten Konstrukte (Markierung mit YFP oder CFP) inhibiert wurde. Dennoch ist die Bedeutung des RGS9 für die Funktion der DRD2 nachhaltig belegt. In Kollaboration mit Philip Seeman konnte die Supersensitivität der DRD2 belegt werden. Umfassende Gene profiling Experimente konnten zeigen, dass in RGS9 defizienten Mäusen die synaptische Plastizität im Striatum gestört ist. Diese Befunde sind in guter Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen, die ähnliche Veränderungen bei dyskinetischen Ratten berichteten. Zusätzlich konnten Veränderungen der Kalzium-abhängigen Signaltransduktionswege nachgewiesen werden. Erstaunlicherweise waren zumindest bei den medikamenten-naiven Tieren die funktionellen Änderungen wichtiger Zielmoleküle der NMDA Rezeptoren (ERK1/2) abnormal phosphoryliert, während das wichtigste Molekül im Rahmen der DRD2-abhängigen Signaltranduktion, das DARPP32, nicht verändert war. Somit scheint die Interaktion zwischen DRD2 und NMDA-Rezeptoren eine wichtige funktionelle Rolle zu spielen. Dies ist umso relevanter, als kürzlich auch eine Komplexbildung von DRD2, RGS9 und NMDA-Rezeptoren via Alpha-Actinin2 nachgewiesen wurde. Die Interaktion von DRD2 und NMDA-Rezeptoren via RGS9 konnte im Detail in elektrophysiologischen Experimenten zur Analyse der synaptischen Plastizität nachgewiesen werden. RGS9 defiziente Mäuse zeigen a priori keine LTD im Vergleich zu wildtyp-Tieren. Dies wird auch durch DRD2-Agonisten nicht beeinflusst. Andererseits waren die Unterschiede zwischen den Genotypen nach Gabe eines DRD2-Antagonisten nicht mehr nachweisbar. Außerdem haben wir die RGS9-defizienten Mäuse erstmals verwendet, um neue Medikamente zur Behandlung von medikamenten-induzierten Dyskinesien zu erproben. Wir konnten nachweisen, dass zwei neue Agonisten der 5-HT1A-Rezeptoren bei den RGS9- defizienten Tieren hochpotent Dyskinesien unterdrücken können, die durch die Vorbehandlung mit Reserpin und die konsekutive Applikation von Dopamin-Agonisten ausgelöst wurden. Beide neuen spezifischen Medikamente waren dem etablierten unspezifischen Agonisten Buspiron deutlich überlegen. Somit konnten wir zusätzlich zeigen, dass RGS9-defiziente Tiere sich für die Evaluation neuer antidyskinetischer Medikamente eignen. Sie haben alle Vorteile eines genetischen Tiermodells.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Psychosis pathways converge via D2H'9h dopamine receptors. Synapse 2006; 60:319-346
Seeman P, Schwarz J, Chen JF, Szechtman H, Perrault M, McKnight GS, Roder JC, Quirion R, Boksa P, Srivastava LK, Yanai K, Weinshenker D, Sumiyoshi T.
