Die Bedeutung von anti-citrullinierten Peptidantikörpern für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die sich - obwohl mehrere Organe und Gewebe betroffen sein können - immer in Form einer chronischen Synovitis im Gelenk manifestiert und unbehandelt rasch zu irreversiblen Schäden führt. Neben dem Rheumafaktor haben sich in den letzten Jahren die Antikörper gegen citrullinierte Peptidantigene (ACPA) als sehr spezifische Marker zur Diagnose der RA etabliert, wobei deren Beteiligung an der Pathogenese nach wie vor unklar ist. Um uns diesem Problem anzunähern, haben wir einen indirekten Ansatz gewählt und die Immunglobulin G (IgG) Subklassen zweier diagnostisch genutzter ACPAs untersucht. Als besonders auffällig hatte sich in Vorarbeiten bereits das IgG4 erwiesen. Es ist unter den ACPAs die zweithäufigste Subklasse, obwohl die Gesamtsubklassentiter und auch das Gedächtnis gegen Varicella zoster in den Patientenseren der Normalverteilung IgG1>IgG2>IgG3>IgG4 entsprachen. Im vorliegenden, abgeschlossenen Projekt wurden die ACPAs einerseits in vivo im Mausmodell und für das humane System in vitro untersucht. In unserem ersten Arbeitspaket haben wir das Modell der Kollagen-induzierten Arthritis in der Maus aufgegriffen und haben zwei Fragen gestellt, i) hat die Citrullinierung des Immunogens einen Einfluss auf die Subklassen-Antwort und ii) trägt eine Entzündung in der Lunge zur ACPA-Bildung bei? In diesem zweiten Arbeitspaket hatten wir mit technischen Problemen im Zusammenhang mit der in vitro Citrullinierung von bovinem Kollagen zu kämpfen, so dass wir den Vergleich der CIA-Induktion mit citrulliniertem Kollagen einerseits und unbehandeltem Kollagen andererseits erst nach der zweijährigen Förderphase beginnen und noch nicht abschließen konnten. Hingegen haben wir eine Entzündung in der Lunge reproduzierbar und stabil durch Silikatpartikel auslösen und mit einer CIA kombinieren können. Die Auswertung dieser Experimente im Hinblick auf die Kinetik der Arthritis und der ACPA Ausprägungen sind derzeit noch nicht abgeschlossen. Das zweite Arbeitspaket im hier abgelaufenen Projekt befasste sich mit der in vitro Untersuchung der IgG4 Subklasse und ihrer möglichen Beteiligung an der Pathogenese der RA. Die auffälligste strukturelle Besonderheit des IgG4 beinhaltet seine Fähigkeit, schon unter geringfügig reduzierenden Bedingungen die Fab-Arme auszutauschen und damit bivalente Antikörper hervorzubringen. Da bivalente Antikörper keine vernetzten Immunkomplexe ausbilden haben wir postuliert, dass ein distaler Kontrollmechanismus der peripheren B-Zelltoleranz, der die Vernetzung des inhibitorischen FcγRIIb erfordert, gestört sein müsste. Tatsächlich haben wir zeigen können, dass Plasmazellen in Gegenwart von IgG4-haltigen Immunkomplexen weniger Apoptose durchlaufen als in Gegenwart von IgG1-haltigen. Wir vermuten, dass ACPAs der IgG4 Subklasse auch in vivo die periphere B-Zelltoleranz stören, damit die Produktion von weiteren Autoantikörpern fördern und so indirekt die Immunpathogenese vorantreiben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2010. The impact of HLA-DRB alleles on the subclass titres of antibodies against citrullinated peptides. Rheumatology 49:1862-6
Engelmann, R., Eggert, M., Neeck, G., Mueller-Hilke, B.
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RA2.26 Anti-MCV titres are predictive for rituximab therapy outcome. Zeitschrift für Rheumatologie 2010; 69(Suppl 1):3-92 (38. Kongress der DGRh, Hamburg, Deutschland)
R. Engelmann, M. Eggert, G. Neeck und B. Müller-Hilke
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2011. Homozygote HLA-DR-Träger haben erhöhte IgG3-Spiegel. Akt. Rheum. 36(01):61
Engelmann, R., Müller-Hilke, B.
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ER.29 Silicosis – a mouse model to investigate autoimmunity against citrullinated proteins? Zeitschrift für Rheumatologie 2011; 70(Suppl 1):1-119 (39. Kongress der DGRh, München, Deutschland)
R. Engelmann und B. Müller-Hilke
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WS9-102 Immune complex mediated plasma cell apoptosis is abrogated by IgG4 - an in-vitro study. Minerva Medica 2011; 102(Suppl 1): 1-206 (Joint Annual Meeting SIICA and DGfI, Riccione, Italien)
R. Engelmann, A. Bier, J. Virchow, P. Mark, G. Steinhoff und B. Müller-Hilke
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2012. Senescence determines the fate of activated rat pancreatic stellate cells. J. Cell. Mol. Med. [Epub ahead of print]
Fitzner, B.; Müller, S., Walther,M., Fischer, M., Engelmann, R., Müller-Hilke, B. Pützer, B., Kreutzer, M., Nizze, H., Jaster, R.
