SFB 699:  Strukturelle, physiologische und molekulare Grundlagen der Nierenfunktion

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 14945784

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der SFB beschäftigte sich mit Struktur-Funktions Aspekten des Glomerulums, des tubulären Apparates, des Interstitiums sowie mit der endokrinen Funktion der Niere. Wesentliche Ergebnisse der Glomerulusforschung ergaben sich für die Podozyten, wofür ein Drosophila-Modell für Nephrozyten entwickelt und etabliert wurde. Glomeruläre Podozyten der Mausniere wurden mittels in vivo 2P-Mikroskopie funktionell untersucht, wobei unter anderem transzellulärer Proteintransport beobachtet wurde, der kranheitsrelevant sein könnte. Zudem wurde die Bedeutung spezieller Transkriptionsfaktoren für die Podozytenentwicklung und -reifung charakterisiert. Im Tubulussystem wurden erstmals die Funktionen von CFTR und Anoctaminen, verschiedener NKCC2 Isoformen und von bestimmten Kaliumkanälen untersucht. Es gelang die molekularen Ursachen für genetisch bedingte Transportstörungen des proximalen Tubulus aufzuklären. Weiterhin wurde der Einfluss systemischer Entzündungsprozesse, wie sie bei Sepsispatienten auftreten, auf die Funktion renaler Transportprozesse charakterisiert. Ein Erfolg war auch die Strukturaufklärung der Kanalfunktion von Polyzystin 2, dessen Mutation zur polyzystischen Nierenerkrankung führt. Klinisch relevant ist auch der Befund, dass zur Progression einer Nierenfibrose ganz wesentlich extrarenale Zellen beitragen, die in die Niere einwandern und dort zu proliferierenden Bindegewebszellen werden. Mit der 2Photonenmikroskopie wurden zudem erste Hinweise für eine Rolle interstitieller Fibroblasten für die Regeneration geschädigter Tubuluszellen erhalten. Neue und auch klinisch relevante Befunde ergaben sich für die reninbildenden Zellen, welche die zentralen Regulatoren des physiologisch und klinisch hochrelevanten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemes darstellen. Hervorzuheben in diesem Zusammenhang sind die Bedeutung von Connexinen und von Angiotensin II Rezeptoren in Reninzellen für die Kontrolle des Reninsystemes.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A truncated polycystin-2 protein causes polycystic kidney disease and retinal degeneration in transgenic rats. J Am Soc Nephrol. 2006 Oct;17(10):2719-30
  Gallagher AR, Hoffmann S, Brown N, Cedzich A, Meruvu S, Podlich D, Feng Y, Könecke V, de Vries U, Hammes HP, Gretz N, Witzgall R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2005090979)
• Macula densa control of renin secretion and preglomerular resistance in mice with selective deletion of the B isoform of the Na,K,2Cl co-transporter. J Am Soc Nephrol. 2006 Aug;17(8):2143-52
  Oppermann M, Mizel D, Huang G, Li C, Deng C, Theilig F, Bachmann S, Briggs J, Schnermann J, Castrop H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2006040384)
• The calcium paradoxon of renin release: calcium suppresses renin exocytosis by inhibition of calcium-dependent adenylate cyclases AC5 and AC6. Circ Res. 2006 Nov 24;99(11):1197-206
  Grünberger C, Obermayer B, Klar J, Kurtz A, Schweda F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/01.res.0000251057.35537.d3)
• Connexin40 is essential for the pressure control of renin synthesis and secretion. Circ Res. 2007 Mar 2;100(4):556-63
  Wagner C, de Wit C, Kurtz L, Grünberger C, Kurtz A, Schweda F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/01.res.0000258856.19922.45)
• Lack of connexin 40 causes displacement of renin-producing cells from afferent arterioles to the extraglomerular mesangium. J Am Soc Nephrol. 2007 Apr;18(4):1103-11
  Kurtz L, Schweda F, de Wit C, Kriz W, Witzgall R, Warth R, Sauter A, Kurtz A, Wagner C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2006090953)
• Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is involved in the control of renin gene expression. Hypertension. 2007 Nov;50(5):939-44
  Todorov VT, Desch M, Schmitt-Nilson N, Todorova A, Kurtz A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.107.092817)
• Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide stimulates renin secretion via activation of PAC1 receptors. J Am Soc Nephrol. 2007 Apr;18(4):1150-6
  Hautmann M, Friis UG, Desch M, Todorov V, Castrop H, Segerer F, Otto C, Schütz G, Schweda F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2006060633)
• Regulation of renal sodium transporters during severe inflammation. J Am Soc Nephrol. 2007 Apr;18(4):1072-83
  Schmidt C, Höcherl K, Schweda F, Kurtz A, Bucher M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2006050454)
• Renal function in mice with targeted disruption of the A isoform of the Na-K-2Cl co-transporter. J Am Soc Nephrol. 2007 Feb;18(2):440-8
  Oppermann M, Mizel D, Kim SM, Chen L, Faulhaber-Walter R, Huang Y, Li C, Deng C, Briggs J, Schnermann J, Castrop H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2006091070)
• The podocyte-specific inactivation of Lmx1b, Ldb1 and E2a yields new insight into a transcriptional network in podocytes. Dev Biol. 2007 Apr 15;304(2):701-12
  Suleiman H, Heudobler D, Raschta AS, Zhao Y, Zhao Q, Hertting I, Vitzthum H, Moeller MJ, Holzman LB, Rachel R, Johnson R, Westphal H, Rascle A, Witzgall R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2007.01.020)
• Development of renin expression in the mouse kidney. Kidney Int. 2008 Jan;73(1):43-51
  Sauter A, Machura K, Neubauer B, Kurtz A, Wagner C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002571)
• Bestrophin 1 promotes epithelial-to-mesenchymal transition of renal collecting duct cells. J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;20(7):1556-64
  Aldehni F, Spitzner M, Martins JR, Barro-Soria R, Schreiber R, Kunzelmann K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2008090987)
• CD4+ T cells control the differentiation of Gr1+ monocytes into fibrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 20;106(42):17892-7
  Niedermeier M, Reich B, Rodriguez Gomez M, Denzel A, Schmidbauer K, Göbel N, Talke Y, Schweda F, Mack M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0906070106)
• Connexin expression in renin-producing cells. J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;20(3):506-12
  Kurtz L, Janssen-Bienhold U, Kurtz A, Wagner C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2008030252)
• Epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy, and KCNJ10 mutations. N Engl J Med. 2009 May 7;360(19):1960-70
  Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, Bandulik S, Zdebik AA, Reichold M, Tobin J, Lieberer E, Sterner C, Landoure G, Arora R, Sirimanna T, Thompson D, Cross JH, van't Hoff W, Al Masri O, Tullus K, Yeung S, Anikster Y, Klootwijk E, Hubank M, Dillon MJ, Heitzmann D, Arcos-Burgos M, Knepper MA, Dobbie A, Gahl WA, Warth R, Sheridan E, Kleta R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1056/nejmoa0810276)
• Loss of TMEM16A causes a defect in epithelial Ca2+-dependent chloride transport. J Biol Chem. 2009 Oct 16;284(42):28698-703
  Ousingsawat J, Martins JR, Schreiber R, Rock JR, Harfe BD, Kunzelmann K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.m109.012120)
• Substitution of connexin40 with connexin45 prevents hyperreninemia and attenuates hypertension. Kidney Int. 2009 Mar;75(5):482-9
  Schweda F, Kurtz L, de Wit C, Janssen-Bienhold U, Kurtz A, Wagner C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ki.2008.637)
• Atrap deficiency increases arterial blood pressure and plasma volume. J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;21(3):468-77
  Oppermann M, Gess B, Schweda F, Castrop H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2009060658)
• KCNJ10 gene mutations causing EAST syndrome (epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, and tubulopathy) disrupt channel function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Aug 10;107(32):14490-5
  Reichold M, Zdebik AA, Lieberer E, Rapedius M, Schmidt K, Bandulik S, Sterner C, Tegtmeier I, Penton D, Baukrowitz T, Hulton SA, Witzgall R, Ben-Zeev B, Howie AJ, Kleta R, Bockenhauer D, Warth R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1003072107)
• Physiology of kidney renin. Physiol Rev. 2010 Apr;90(2):607-73
  Castrop H, Höcherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1152/physrev.00011.2009)
• Selective deletion of Connexin 40 in renin-producing cells impairs renal baroreceptor function and is associated with arterial hypertension. Kidney Int. 2010 Oct;78(8):762-8
  Wagner C, Jobs A, Schweda F, Kurtz L, Kurt B, Lopez ML, Gomez RA, van Veen TA, de Wit C, Kurtz A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ki.2010.257)
• Calmodulin-dependent activation of the epithelial calcium-dependent chloride channel TMEM16A. FASEB J. 2011 Mar;25(3):1058-68
  Tian Y, Kongsuphol P, Hug M, Ousingsawat J, Witzgall R, Schreiber R, Kunzelmann K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.10-166884)
• Polycystin-2 takes different routes to the somatic and ciliary plasma membrane. J Cell Biol. 2011 Feb 21;192(4):631-45
  Hoffmeister H, Babinger K, Gürster S, Cedzich A, Meese C, Schadendorf K, Osten L, de Vries U, Rascle A, Witzgall R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1083/jcb.201007050)
• Stimulation of renin secretion by catecholamines is dependent on adenylyl cyclases 5 and 6. Hypertension. 2011 Mar;57(3):460-8
  Aldehni F, Tang T, Madsen K, Plattner M, Schreiber A, Friis UG, Hammond HK, Han PL, Schweda F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.110.167130)
• The connexin 40 A96S mutation causes renin-dependent hypertension. J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1031-40
  Lübkemeier I, Machura K, Kurtz L, Neubauer B, Dobrowolski R, Schweda F, Wagner C, Willecke K, Kurtz A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2010101047)
• Acute endotoxemia in mice induces downregulation of megalin and cubilin in the kidney. Kidney Int. 2012 Jul;82(1):53-9
  Schreiber A, Theilig F, Schweda F, Höcherl K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ki.2012.62)
• Task3 potassium channel gene invalidation causes low renin and salt-sensitive arterial hypertension. Endocrinology. 2012 Oct;153(10):4740-8
  Penton D, Bandulik S, Schweda F, Haubs S, Tauber P, Reichold M, Cong LD, El Wakil A, Budde T, Lesage F, Lalli E, Zennaro MC, Warth R, Barhanin J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1210/en.2012-1527)
• Transcutaneous measurement of renal function in conscious mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Sep;303(5):F783-8
  Schreiber A, Shulhevich Y, Geraci S, Hesser J, Stsepankou D, Neudecker S, Koenig S, Heinrich R, Hoecklin F, Pill J, Friedemann J, Schweda F, Gretz N, Schock-Kusch D
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00279.2012)
• Deletion of von Hippel-Lindau protein converts renin-producing cells into erythropoietin-producing cells. J Am Soc Nephrol. 2013 Feb;24(3):433-44
  Kurt B, Paliege A, Willam C, Schwarzensteiner I, Schucht K, Neymeyer H, Sequeira-Lopez ML, Bachmann S, Gomez RA, Eckardt KU, Kurtz A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2012080791)
• High-content siRNA screen reveals global ENaC regulators and potential cystic fibrosis therapy targets. Cell. 2013 Sep 12;154(6):1390-400
  Almaça J, Faria D, Sousa M, Uliyakina I, Conrad C, Sirianant L, Clarke LA, Martins JP, Santos M, Heriché JK, Huber W, Schreiber R, Pepperkok R, Kunzelmann K, Amaral MD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.045)
• LMX1B is essential for the maintenance of differentiated podocytes in adult kidneys. J Am Soc Nephrol. 2013 Nov;24(11):1830-48
  Burghardt T, Kastner J, Suleiman H, Rivera-Milla E, Stepanova N, Lottaz C, Kubitza M, Böger CA, Schmidt S, Gorski M, de Vries U, Schmidt H, Hertting I, Kopp J, Rascle A, Moser M, Heid IM, Warth R, Spang R, Wegener J, Mierke CT, Englert C, Witzgall R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2012080788)
• Anoctamin 1 induces calcium-activated chloride secretion and proliferation of renal cyst-forming epithelial cells. Kidney Int. 2014 May;85(5):1058-67
  Buchholz B, Faria D, Schley G, Schreiber R, Eckardt KU, Kunzelmann K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ki.2013.418)
• Hypoxia-inducible factor-1α causes renal cyst expansion through calcium-activated chloride secretion. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):465-74
  Buchholz B, Schley G, Faria D, Kroening S, Willam C, Schreiber R, Klanke B, Burzlaff N, Jantsch J, Kunzelmann K, Eckardt KU
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2013030209)
• Mistargeting of peroxisomal EHHADH and inherited renal Fanconi's syndrome. N Engl J Med. 2014 Jan 9;370(2):129-38
  Klootwijk ED, Reichold M, Helip-Wooley A, Tolaymat A, Broeker C, Robinette SL, Reinders J, Peindl D, Renner K, Eberhart K, Assmann N, Oefner PJ, Dettmer K, Sterner C, Schroeder J, Zorger N, Witzgall R, Reinhold SW, Stanescu HC, Bockenhauer D, Jaureguiberry G, Courtneidge H, Hall AM, Wijeyesekera AD, Holmes E, Nicholson JK, O'Brien K, Bernardini I, Krasnewich DM, Arcos-Burgos M, Izumi Y, Nonoguchi H, Jia Y, Reddy JK, Ilyas M, Unwin RJ, Gahl WA, Warth R, Kleta R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1056/nejmoa1307581)
• The calcium-activated chloride channel Anoctamin 1 contributes to the regulation of renal function. Kidney Int. 2014 Jun;85(6):1369-81
  Faria D, Rock JR, Romao AM, Schweda F, Bandulik S, Witzgall R, Schlatter E, Heitzmann D, Pavenstädt H, Herrmann E, Kunzelmann K, Schreiber R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ki.2013.535)
• Intravital Imaging Reveals Angiotensin II-Induced Transcytosis of Albumin by Podocytes. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):731-44
  Schießl IM, Hammer A, Kattler V, Gess B, Theilig F, Witzgall R, Castrop H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2014111125)
• Molecular insights into lipid-assisted Ca(2+) regulation of the TRP channel Polycystin-2. Nat Struct Mol Biol. 2017 Feb;24(2):123-130
  Wilkes M, Madej MG, Kreuter L, Rhinow D, Heinz V, De Sanctis S, Ruppel S, Richter RM, Joos F, Grieben M, Pike AC, Huiskonen JT, Carpenter EP, Kühlbrandt W, Witzgall R, Ziegler C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nsmb.3357)
• Natriuretic Peptide Receptor Guanylyl Cyclase-A in Podocytes is Renoprotective but Dispensable for Physiologic Renal Function. J Am Soc Nephrol. 2017 Jan;28(1):260-277
  Staffel J, Valletta D, Federlein A, Ehm K, Volkmann R, Füchsl AM, Witzgall R, Kuhn M, Schweda F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1681/asn.2015070731)