KFO 249: Defekte des angeborenen Immunsystems bei autoinflammatorischen und autoimmunologischen Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wissenschaftlicher Fokus der KFO 249 war es, die molekulare Pathogenese von genetisch bedingten Störungen des angeborenen Immunsystems aufzuklären und langfristig in klinisch anwendbare Konzepte umzusetzen. Das angeborene Immunsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Mikroorganismen und bei Entzündungsprozessen. Als initiierende Vermittler einer immunologischen Abwehrreaktion verfügt der Organismus über diverse Sensoren (Pattern recognition receptors), die Gefahren-Signale ausgehend von fremden mikrobiellen Molekülen oder veränderten Selbst-Molekülen erkennen. Unter normalen Bedingungen werden auf diese Weise Signalkaskaden aktiviert, die einerseits Effektoren des angeborenen Immunsystems in Gang setzen und andererseits instruierend auf das adaptive Immunsystem wirken. Eine inadäquate Aktivierung dieser Sensoren kann eine unkontrollierte überschießende Reaktion des Immunsystems zur Folge haben und zu Autoinflammation oder Autoimmunität führen. Gemeinsames Kennzeichen dieser Krankheitsbilder ist die meist chronische, in Schüben verlaufende Entzündung sowie die überschießende Aktivität von Zytokinen wie IL-1β oder Typ I-IFN. Ausgehend von genetisch definierten autoinflammatorischen und autoimmunologischen Erkrankungen wurden die Auswirkungen von Mutationen in den Genen CASP1, TREX1, RNASEH2 und SAMHD1 auf molekularer und zellulärer Ebene sowohl im Tiermodell als auch am Patienten untersucht und neue Zell-intrinsische Mechanismen der Aktivierung des angeborenen Immunsystems aufgeklärt. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse über die physiologischen und pathophysiologischen Funktionen der untersuchten Gene, ihrer Interaktionspartner und ihrer Signalwege haben nicht nur zu verbesserten Möglichkeiten der Diagnose beigetragen, sondern erste Ansätze für eine kausal orientierte Therapie geschaffen. Die konzertierte Vorgehensweise und die interdisziplinäre Verknüpfung von Forschungsaktivitäten verschiedener Kliniken und theoretischer Institute der Medizinischen Fakultät, des Biotechnologischen Zentrums der TU Dresden sowie des Max-Planck-Instituts für Molekulare Zellbiologie und Genetik haben wesentlich dazu beigetragen, Patienten-orientierte klinische Forschung mit Grundlagenforschung zu verbinden und darüber hinaus neue translationale Perspektiven zu eröffnen. So hat sich Dresden zu einem national und international beachteten Referenzzentrum für autoinflammatorische und autoimmunologische Erkrankungen, insbesondere für die Typ 1-Interferonopathien, entwickelt. Die wissenschaftlichen Aktivitäten der KFO 249 haben zudem die Schwerpunktsetzung „Immunologie und Inflammation“ an der Medizinischen Fakultät, TU Dresden, grundlegend beeinflusst und mitgeprägt. Durch die Implementierung von strukturbildenden Maßnahmen, insbesondere in der Weiter- und Ausbildung des wissenschaftIichen Nachwuchses, hat die KFO 249 darüber hinaus einen wichtigen Beitrag geleistet, die klinische Forschung in Dresden nachhaltig zu fördern.
