Mechanismen der STIM2-vermittelten Calciumsignalgebung und ischämischen Zellschädigung in Neuronen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Calcium spielt als ubiquitärer Botenstoff eine zentrale Rolle für die Funktion nicht erregbarer und erregbarer Zellen. Die exzessive Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration in Neuronen, wie sie bei ischämischen Ereignissen im Gehirn auftritt, ist entscheidend an der Schädigung von Nervengewebe und neuronalem Zelltod beteiligt. Der Speicher-operierte Calciumeinstrom (SOCE) ist ein erst in den letzten Jahren molekular verstandener Mechanismus, der für die Calcium-Signalgebung und -Homöostase v.a. in nicht erregbaren Zellen bedeutsam ist. Wir konnten zuvor zeigen, dass der SOCE in Neuronen, im Gegensatz zu den meisten anderen Zelltypen, durch den Calcium-Sensor STIM2 reguliert wird und an der ischämisch induzierten Calciumbeladung beteiligt ist. In diesem Projekt wurde die bisher unbekannte, durch STIM2 ausgelöste Aktivierung der Calciumkanal-Untereinheit Orai2 in Neuronen nachgewiesen. Orai2 trägt hier, ebenso wie STIM2, entscheidend zum SOCE und dem ischämischen Calciumanstieg bei. Orai2 ist hingegen nicht am SOCE in Gliazellen (Mikroglia und Astrozyten) beteiligt. Um die Rolle von STIM2 und Orai2 bei der Schädigung von Neuronen im Gewebe besser zu verstehen, wurden Mikrogliazellen, die für die primäre Immunabwehr im Gehirn verantwortlich sind, bezüglich der Expression und Funktion von STIM- und Orai-Isoformen untersucht. In Mikroglia konnten wir eine vorrangige Regulation des SOCE durch den Calcium- Sensor STIM1, die Kanaluntereinheit Orai1, und in geringerem Maße, durch STIM2 nachweisen. Die Ausschaltung aller drei Gene führte zu einer verminderten Mikroglia- Aktivierung als Antwort auf pathologische Signale, wie die durch Zelltod freigesetzten Nukleotide ATP und UDP. Die durch diese Signalmoleküle ausgelöste Migration und Phagozytose wurde durch STIM1-, STIM2- und Orai1-Knockout in Mikrogliazellen deutlich unterdrückt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Neurone und Mikrogliazellen ein unterschiedliches Repertoire an STIM- und Orai-Proteinen aufweisen und somit der molekulare Mechanismus des SOCE, und wahrscheinlich auch dessen biologische Funktion, im Gehirn Zelltyp-spezifische Unterschiede aufweist. Das Projekt liefert somit erstmals grundlegende Informationen zu wichtigen Regulationsmechanismen in Neuronen und Gliazellen, deren Zusammenspiel für die normale Hirnfunktion aber auch für pathologische Prozesse, wie den ischämischen Hirninfarkt, von Bedeutung ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Differential regulation of voltage-gated Ca2+ currents and metabotropic glutamate receptor activity by measles virus infection in rat cortical neurons. Neurosci Lett 506:17-21
Günther C, Laube M, Liebert UG, Kraft R
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(2012) Differentiated human midbrain-derived neural progenitor cells express excitatory strychnine-sensitive glycine receptors containing α2β subunits. PLoS One 7:e36946
Wegner F, Kraft R, Busse K, Härtig W, Leffler A, Dengler R, Schwarz J
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(2012) The endocannabinoid N-arachidonoyldopamine (NADA) exerts neuroprotective effects after excitotoxic neuronal damage via cannabinoid receptor 1 (CB1). Neuropharmacology 62:1797-1807
Grabiec U, Koch M, Kallendrusch S, Kraft R, Hill K, Merkwitz C, Ghadban C, Straiker A, Dehghani F
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(2012) The presumed atypical chemokine receptor CXCR7 signals through Gi/o proteins in primary rodent astrocytes and human glioma cells. Glia 60:372-381
Ödemis V, Lipfert J, Kraft R, Hajek P, Abraham G, Hattermann K, Mentlein R, Engele J
