NAD+-abhängige Transferasen und deren Inhibitoren
Cardiology, Angiology
Final Report Abstract
In einem Kooperationsprojekt aus den Bereichen strukturbasierte Wirkstoffentwicklung und Pharmakologie/Toxikologie wurden neue Hemmstoffe für ADP-ribosylierende Enzyme identifiziert und optimiert. Dazu wurden zunächst für verschiedene bakterielle ADP-Ribosyltransferasen und NAD+-abhängige Protein-Desacetylasen (Sirtuine) neue Screeningassays entwickelt und optimiert. Weiterhin wurden mittels cheminformatischer Methoden die Bindungstaschen dieser Enzyme analysiert und mittels virtuellem Screening Hemmstoffkandidaten identifiziert. Diese und weitere Substanzen aus fokussierten Wirkstoffbanken wurden dann in den neuen und etablierten Hemmstofftests In-vitro getestet. Es wurden einige Hits für bakterielle ADP-Ribosyltransferasen und vor allem die Sirtuine Sirt2 und 5 identifiziert. Für Sirt5 konnten wir die ersten beschriebenen niedermolekularen Inhibitoren publizieren. Leitstrukturen, z.B. aus dem Bereich der Thiobarbiturate, wurden durch Synthese variiert und hinsichtlich der Hemmung optimiert. Es wurden allerdings keine Substanzen mit ausgesprochen protektiver Wirkung gegen eine Vergiftung mit bakteriellen Toxinen in zellulären Modellen identifiziert. Hier ist offenbar ein Eingriff in andere pathophysiologische Schritte des komplexen Vergiftungsprozesses durch bakterielle Proteintoxine wie Rezeptorbindung und Toxin-Translokation erfolgreicher. Für künftige Arbeiten im Bereich Wirkstoffforschung würden wir uns daher auf den Bereich der Sirtuine fokussieren. Die kürzlich in unserer Gruppe erhaltenen Proteinstrukturen von Sirt2 und Sirt3 werden der rationalen Optimierung von Wirkpotenz und Selektivität von Sirtuin-Inhibitoren noch einmal einen sehr starken Schub geben.
Publications
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