Einfluss von High-Density Lipoprotein auf die Endothelfunktion in Abhängigkeit vom Stadium der Chronischen Niereninsuffizienz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kardiovaskuläre Erkrankungen (wie Herzinfarkt oder Schlaganfall) stellen die Haupttodesursache bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz dar. Aktuelle Studien zeigen, dass bereits eine leichtgradig verminderte Nierenfunktion mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert ist. Die Atherosklerose, die Bildung von Plaques in Blutgefäßen, stellt dabei die pathologische Ursache für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall dar. Eine Dysfunktion der Zellen, die das Gefäßsystem auskleiden (Endothelzellen), wurde als wichtiger erster Schritt in der Entstehung der Atherosklerose identifiziert. Durch seine direkten Effekte auf die Endothelzellen der Blutgefäße spielt High-Density Lipoprotein (HDL) eine wichtige Rolle in der Wahrung der endothelialen Integrität: HDL von Gesunden fördert die Produktion des wichtigsten Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO), es hemmt die Produktion gefäßschädigender Sauerstoffradikale, es verhindert eine entzündliche (proinflammatorische) Aktivierung des Endothels und fördert die Heilung von Endothelschäden, wenn diese bereits entstanden sind. Damit beugt HDL von Gesunden einer abnormalen Aktivierung des Endothels vor (Endotheliale Dysfunktion) und stellt einen wichtigen gefäßprotektiven Faktor dar. Ziel des aktuellen Projektes war es im Rahmen des geförderten Forschungsstipendiums zu untersuchen, ob eine chronische Niereninsuffizienz zur Veränderung der gefäßprotektiven Eigenschaften von HDL führt. Im Rahmen des Projektes konnten wir erstmals zeigen, dass HDL von Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz die Produktion des wichtigen Vasodilatators NO in Endothelzellen dramatisch hemmt. Dieser Effekt war so stark ausgeprägt, dass im Mausmodell eine Injektion des HDL von Nierenkranken zum Blutdruckanstieg führte, während HDL von Gesunden den Blutdruck senkte. Außerdem stimulierte das HDL von Nierenkranken die Produktion von Sauerstoffradikalen durch die Endothelzellen. Wir konnten ferner nachweisen, dass das Urämietoxin symmetrisches Dimethylarginin (SDMA), welches in hohen Konzentrationen im Blut von Nierenkranken zirkuliert, sich im HDL Partikel von Nierenkranken anreichert und dazu führt, dass dieses HDL seine gefäßprotektiven Eigenschaften verliert und sogar schädigend auf die Gefäßzellen einwirkt. Darüberhinaus konnten wir im Rahmen unserer Untersuchungen nachweisen, dass dieses veränderte HDL von nierenkranken Patienten durch Toll-like Rezeptoren (TLR-2) erkannt wird. Toll-like Rezeptoren sind Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, die gewisse Muster von Krankenheitserregern wie z.B. bestimmte Lipopeptide an der Oberfläche von Bakterien erkennen und dann in Zellen des Immunsystems (Monocyten, Makrophagen etc.) eine Immunantwort auslösen. Interessantweise konnten wir feststellen, dass dieses veränderte HDL durch Aktivierung von TLR-2 über einen neuen intrazellulären Signaltransduktionsweg direkt zur Hemmung der endothelialen NO-Produktion und Stimulation der Sauerstoffradikal- Produktion führt. Schließlich konnten wir zeigen, dass diese verminderte NO- Bioverfügbarkeit in den Endothelzellen auch zum Verlust der anti-inflammatorischen Eigenschaften von HDL führt und dass dieses HDL auch seine stimulatorischen Effekte auf die Reparatur endothelialer Schäden verliert. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine chronische Niereninsuffizienz zur Transformation des HDLs von einem gefäßprotektiven Lipoprotein hin zu einem gefäßschädigenden Partikel führt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz HDL eine entscheidende Rolle in der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen zu spielen scheint. Außerdem zeigen die Ergebnisse erstmals eine neue Schnittstelle zwischen Atherosklerose, Bluthochdruck und angeborenem Immunsystem auf.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Nebivolol exerts beneficial effects on endothelial function, early endothelial progenitor cells, myocardial neovascularization, and left ventricular dysfunction early after myocardial infarction beyond conventional β1- blockade. J Am Coll Cardiol. 2011;57(5):601-11
Sorrentino SA, Doerries C, Manes C, Speer T, Dessy C, Lobysheva I, Mohmand W, Akbar R, Bahlmann F, Besler C, Schaefer A, Hilfiker-Kleiner D, Lüscher TF, Balligand JL, Drexler H, Landmesser U
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From abstract to impact in cardiovasular research: factors predicting publication and citation. Eur Heart J. 2012;33(24):3034-45
Winnik S, Raptis DA, Walker JH, Hasun M, Speer T, Clavien PA, Komajda M, Bax JJ, Tendera M, Fox K, Van de Werf F, Mundow C, Lüscher TF, Ruschitzka F, Matter CM
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Novel insights into the Critical Role of Bradykinin and the Kinin B2 Receptor for Vascular Recruitment of Circulating Endothelial Repair-Promoting Mononuclear Cell Subsets: Alterations in Patients with Coronary Disease. Circulation. 2012 [Epub ahead of print]
Kränkel N, Kuschnerus K, Müller M, Speer T, Mocharla P, Madeddu P, Bader M, Lüscher TF, Landmesser U
