Die Rolle des Adaptorproteins Grb2 für die Reifung und Aktivierung von B- und T-Lymphozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Antikörper werden von B-Zellen ausgeschüttet, um Erreger wie Bakterien und Viren zu bekämpfen. Für ein Verständnis dieses Vorgangs ist es wichtig, die Signalwege, die zu einer Aktivierung von B-Zellen und damit der Ausschüttung von Antikörpern führen, genau zu verstehen. Ein Signalmolekül, das in vielen Zellen unterschiedliche Signalwege regulieren kann, ist das intrazelluläre Protein Grb2. Da es nicht bekannt war, welche Rolle Grb2 in B-Zellen spielt, wurde eine Mauslinie generiert, in der das Gen für Grb2 in B-Zellen ausgeschaltet ist. In dieser Mauslinie wurde gefunden, dass die Entwicklung von B-Zellen gestört war. Es gab weniger B-Zellen in Blut, Milz und Lymphknoten als in normalen Mäusen. Verschiedene Signalwege, die in B-Zellen wichtig sind, waren in Grb2-defizienten Mäusen verändert. Die Calcium Signalleitung war erhöht und der PI3K/ Akt Signalweg war beeinträchtigt. Antikörper Immunantworten von Grb2-defizienten Tieren waren stark erniedrigt, wenn die Tiere ein wiederholtes Mal immunisiert wurden. Verantwortlich ist dafür eine beeinträchtigte Gedächtnisantwort von B-Zellen. Das lässt sich mechanistisch durch fehlende Bindung von Grb2 an die membran-gebundene Form von IgG in Gedächtnis B-Zellen erklären. Es fehlte ein Signal, was normalerweise Gedächtnisantworten verstärkt. Dieser zuletzt erwähnte Befund hat große biologische und potentiell medizinische Bedeutung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Grb2 regulates B-cell maturation, B-cell memory responses and inhibits B-cell Ca2+ signalling. EMBO J. 2011; 30:1621–33
Ackermann J , Radtke D, Maurberger A, Winkler TH, Nitschke L
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The immunoglobulin tail tyrosine motif upgrades memory-type BCRs by incorporating a Grb2-Btk signalling module. Nat. Commun. 5, Article number: 5456 (2014), 11 S.
Engels N, König LM, Schulze W, Radtke D, Vanshylla K, Lutz J, Winkler TH, Nitschke L, Wienands J
