Die Bedeutung der Hemmung von DNA Methyltransferasen und der DNA Methylierung für das Therapieansprechen bei Akuter Myeloischer Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Müller-Tidow
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 171434580

Die akute myeloische Leukämie (AML) kann durch eine Vielzahl genetischer und epigenetischer Veränderungen entstehen. Trotz intensiver Chemotherapie kann die Mehrzahl der AML-Patienten nicht dauerhaft geheilt werden. Die Behandlung mit Azacytidin, das über eine Abnahme der DNA-Methylierung wirken soll, führt zu Remissionen, als Monotherapie aber nicht zur Heilung der Erkrankung. In dieser Studie werden wir die Bedeutung veränderter DNA-Methylierung für die Wirksamkeit der chemotherapeutischen Behandlung der AML untersuchen. Hierzu werden wir Mausmodelle mit induzierbarer Überexpression von DNMT3b oder Suppression (shRNAmir) von DNMT1, DNMT3a und 3b verwenden. In diesen Modellen werden wir zunächst die Veränderung der DNA-Methylierung und der DNA-Methyltransferaseaktivität untersuchen. Des weiteren werden wir in diesen Mäusen durch onkogen-transduziertes (myc, AML1-ETO9a) und transplantiertes Knochenmark Leukämien induzieren. Diese Leukämien werden sowohl in vivo als auch in vitro auf DNMT-Aktivität, DNA-Methylierung (genspezifisch und global), Genexpression (mRNA Arrays) und das Ansprechen auf Chemotherapie untersucht werden. Zusätzlich zu diesen murinen Modellen werden wir aus einer klinischen Studie zur Wirksamkeit von Azacytidine in Kombination mit Chemotherapie bei AML Proben erhalten und diese untersuchen. Die Patientenproben werden vor und nach dem ersten Kurs Azacytidine (vor Chemotherapie) auf mRNA-Expression, DNMT-Aktivität und DNAMethylierung (genspezifisch und global) untersucht. Dies wird zur Identifizierung von Genen führen, die in primären leukämischen Blasten durch Azacytidine in ihrer Expression verändert werden. Durch die kombinierte Analyse der murinem Leukämiemodelle und der klinischen Daten der mit Azacytidin behandelten Patienten wird es möglich sein, Azacytidininduzierte DNA-Demethylierungseffekte in myeloischenen Leukämien zu identifizieren. Ein wichtiges Ziel wird es sein, den Zusammenhang zwischen Azacytidin-Therapie und Veränderungen der DNA-Methylierung sowie einen möglichen synergistischen Effekt mit Zytostatika zu klären. Insgesamt werden wir in diesem Projekt die Bedeutung der DNA-Methylierung für das Ansprechen auf Chemotherapie sowie die Effekte von Azacytidin in der AML-Therapie analysieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1463: Epigenetic regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia
• Beteiligte Personen: Dr. Stefanie Göllner; Dr. Utz Olaf Krug; Dr. Eva Schmidt