Kombinierte epigenetische Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie: translationale Untersuchungen der in vivo Induktion von Genexpression und DNA-Demethylierung

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Lübbert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172102549

Für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist bisher keine Standardtherapie etabliert (nur ausgewählte Patienten in gutem Allgemeinzustand und anderen biologisch günstigen Voraussetzungen können durch Stammzelltransplantation und selten auch durch alleinige Chemotherapie geheilt werden), so dass diese Patienten bisher eine sehr schlechte Prognose von nur wenigen Monaten Überleben haben. Durch den neuartigen Therapieansatz der epigenetischen Therapie mit DNA-demethylierenden Substanzen ergeben sich Möglichkeiten einer effektiven und dabei schonenden Therapie dieser Patienten als mit z.B. niedrig dosiertem Cytarabin. Gegenstand intensiver klinischer Forschung ist die Kombination solcher Substanzen mit weiteren epigenetisch wirksamen Medikamenten (Histondeacetylaseinhibitoren [HDACi], mit biologica wie Vitamin-A-Derivaten, oder mit niedrig dosierter Chemotherapie. Im vorliegenden Projekt sollen in präklinischen Modellen akuter myeloischer Leukämie (Zelllinien) sowie an den primären Zellen von Patienten, die im Rahmen einer klinischen Studie behandelt werden, auf die molekularen Mechanismen untersucht werden, über die die DNA-demethylierende Substanz Decitabine (als Monotherapie oder in Kombination mit der ebenfalls epigenetisch wirksamen Substanz Valproinsäure [VPA], einer Substanz mit sehr gut etabliertem Nebenwirkungsspektrum und HDACi-Aktivität, und dem Differenzierungsinduktor Retinolsäure) ihre spezifische antileukämische Wirkung entfalten. Die Fragestellungen dieser Begleituntersuchungen zu der geförderten Studie sind:1. Kann der Retinolsäure-Signalweg in den malignen Zellen nach sequenzieller Behandlung mit Decitabine und ATRA reaktiviert werden, und ist Hochregulation des Schlüsselmoleküls RARß2 mit der Demethylierung seines Promoters vergesellschaftet?2. Ist Hochregulation des stark immunogenen Moleküls NY-ESO-1 in den myeloischen Blasten nachweisbar, und inwieweit sind die molekularen Mechanismen der Hochregulation dieses Gens mit DNA-Hypomethylierung assoziiert?3. Zeigen sich globale Expressionsveränderungen im Transkriptom von myeloischen Blasten in vivo unter der Behandlung mit Decitabine, und ist ein Effekt erkennbar, der durch "add-on" der Substanzen VPA und ATRA herbeigefügt wird? Aus diesen globalen Expressionsuntersuchen soll weiterin abgeleitet werden, ob Hinweise auf "Signaturen" der Regulation von Genen aus der Familie der Cancer/testis- Antigene erkennbar sind.4. Induziert Decitabine in vivo ein differenzielles Muster von Methylomveränderungen (untersucht mit Hilfe des MeDIP-Assays) in malignen versus normalen Zellen (T-Zellen)?5. Ist Histonacetylierung in vivo an mononukleären Blutzellen nachzuweisen, und korreliert das Ausmaß an Histonmodifikationen mit dem Ansprechen auf epigenetische Therapie mit Valproat und Decitabine? Das langfristige Ziel ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismenwirkweise epigenetisch wirksamer Substanzen, um Methylierungs-Inhibitoren gezielt mit synergisierenden, wenig toxischen Partnern zu kombinieren, um auf diese Weise die Prognose von AML-Patienten zu verbessern, ohne deren Lebensqualität zu kompromittieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1463: Epigenetic regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia
• Beteiligte Person: Dr. Björn Hackanson