Untersuchung der Rolle von PPAR delta in der Osteoklastogenese und im Knochenstoffwechsel
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Vorfeld erhobene Daten deuteten auf eine zentrale Rolle des nukleären Rezeptors PPARdelta in der Regulation des Knochenstoffwechsels hin. So zeigten unsere Datan, dass PPARdelta-defiziente Mäuse eine deutliche Verringerung der systemischen Knochendichte aufweisen. Dieser Befund korrelierte mit einer verstärkten Differenzierung von Knochen-resorbierenden Osteoklasten, was auf einen katabolen Abbau von Knochen in Abwesenheit von aktivem PPARdelta schließen ließ. Im Rahmen des Projekts konnten wir diese Ergebnisse bestätigen. Interessanterweise zeigte sich, dass die Aktivierung von PPARdelta keinen direkten Einfluss auf die Differenzierung oder Resorbtionskapazität von Osteoklasten ausübt. Vielmehr wird dieser nukleäre Rezeptor im Rahmen der Differenzierung von Knochen-aufbauenden Osteoblasten hochreguliert. In diesen Zellen reguliert PPARdelta die Aktivität des Wnt-Signalwegs und steuert somit die Expression einer Reihe von Wnt-abhängigen Genen wie Osteoprotegerin (OPG). Über diesen Pathway nimmt PPARdelta Einfluß auf die Differenzierung von Osteoblasten. Zudem kann Aktivierung von PPARdelta über Beeinflussung der OPG Expression in Osteoblasten einen indirekten Einfluss auf die Differenzierung von Osteoklasten ausüben und somit sowohl Knochenauf- als auch Knochenabbau regulieren. Diese Befunde erklären somit den beobachteten Phänotyp von PPARdelta-defizienten Mäusen, welcher sich durch eine Reduktion von trabekulärem Knochen, reduzierte Spiegel von OPG und vermehrte Differenzierung von Osteoklasten auszeichnet. Umgekehrt identifizierten diese Erkenntnisse der molekularen Rolle von PPARdelta ein neues „Target“ zur Therapie von pathologischem Knochenabbau bzw. Osteoporose. Tatsächlich gelang uns in einem Tiermodel für postmenopausale Osteoporose der Nachweis, dass eine pharmakologische Aktivierung von PPARdelta durch einen oral-applizierten Liganden den Knochenaufbau fördert und gleichzeitig den Knochenabbau hemmt. Mit diesem Therapieansatz gelang es im Model der Ovariektomie-induzierten Osteoporose den Knochenverlust sowohl präventiv als auch therapeutisch zu hemmen. Somit bestätigte sich die ursprüngliche Hypothese einer wichtigen und zentralen Rolle dieses nukleären Rezeptors im Knochenstoffwechsel und es gelang der Nachweis, dass seine Aktivierung therapeutisch eingesetzt werden kann. Anders als erwartet reguliert PPARdelta jedoch nicht direkt die Differenzierung und Funktion von Osteoklasten. Vielmehr ist dieser Rezeptor zentral in der Steuerung der Osteoblastendifferenzierung und –funktion involviert. Zudem gelang im Rahmen des Projekts der Nachweis, dass auch andere nukleäre Rezeptoren wie die Gruppe der liver X receptors (LXRs) die Differenzierung von Osteoklasten steuern. In diesem Fall zeigten sich sowohl direkte als auch indirekte (Osteoblasten-vermittelte) Effekte von LXRs auf diesen Zelltyp. Weitere Untersuchungen der Rolle von PPARdelta im Knochenstoffwechsel und v.a. im „Crosstalk“ zwischen Glukose und Knochenmetabolismus sind geplant. Dieses Nachfolgeprojekt wird vom BMBF gefördert (METARTHROS).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Liver X receptors orchestrate osteoblast/osteoclast crosstalk and counteract pathologic bone loss. J Bone Miner Res. 2012 Dec;27(12):2442-51
Kleyer A, Scholtysek C, Bottesch E, Hillienhof U, Beyer C, Distler JH, Tuckermann JP, Schett G, Krönke G
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PPARβ/δ governs Wnt signaling and bone turnover. Nat Med. 2013 May;19(5):608-13
Scholtysek C, Katzenbeisser J, Fu H, Uderhardt S, Ipseiz N, Stoll C, Zaiss MM, Stock M, Donhauser L, Böhm C, Kleyer A, Hess A, Engelke K, David JP, Djouad F, Tuckermann JP, Desvergne B, Schett G, Krönke G
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Adopted orphans as regulators of inflammation, immunity and skeletal homeostasis. Swiss Med Wkly. 2014 Dec 4;144:w14055
Ipseiz N, Scholtysek C, Culemann S, Krönke G
