Die Funktionen von I-TAC in der Frühphase der TH2-Immunantwort
Zusammenfassung der Projektergebnisse
I-TAC wird in der Epidermis von Leishmania major infizierten, suszeptiblen BALB/c Mäusen, nicht aber in resistenten C5BL/6 Mäusen exprimiert. Demzufolge wird durch die Ko-Applikation von I-TAC in resistenten C57BL/6 Mäusen der Verlauf der Krankheit verschlechtert. Die Mäuse entwickeln eine Th2 Antwort, die zu einer verstärkten lokalen Entzündungsreaktion und wesentlich höheren Parasitenlasten führt. Dabei scheint I-TAC hauptsächlich die Th1 Differenzierung zu hemmen, da eine Neutralisation von I-TAC mittels inhibierender Antikörper in suszeptiblen BALB/c Mäusen ohne gleichzeitige Präsenz von Th1 induzierenden Zytokinen keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hatte. Bezüglich der molekularen Mechanismen über welche I-TAC die Th2-Differenzierung beeinflusst, konnten wir in vitro zeigen, dass kein direkter Effekt auf die T-Zellen vorliegt. Entsprechend wird der Effekt von I-TAC in der C57BL/6 Maus nicht über die Aktivierung des hauptsächlich auf Th-Zellen exprimierten Rezeptors CXCR3 vermittelt, da eine gleichzeitige Behandlung mit einem Rezeptorantikörper den Effekt von I-TAC auf den Krankheitsverlauf nicht blockiert und eine Behandlung mit einem anderen CXCR3 Agonisten (IP10) nicht denselben Effekt verursacht. Auch eine Beteiligung von CXCR7 konnten wir ausschließen. Aufgrund der epidermalen Expression des I-TAC in direkter Nachbarschaft zu den Antigenpräsentierenden dendritischen Zellen vermuteten wir einen Effekt auf diese. Tatsächlich konnten wir sowohl in vitro als auch in vivo eine Beeinflussung dendritischer Zellen nachweisen. In vitro führte die Behandlung von Leishmania major infizierten dendritischen Zellen zu einer deutlichen Verringerung des Th1 induzierenden Zytokins IL12. Dieser Effekt konnte in vivo bestätigt werden, da die Behandlung resistenter Mäuse mit I-TAC zu einer ausgeprägten Inhibition der IL12 mRNA und Proteinexpression in den drainierenden Lymphknoten führte. Zusammenfassen ergeben sich klare Hinweise darauf, das I-TAC als Th2- induzierendes Gewebesignal über die Inhibition der IL12 Sekretion dendritischer Zellen wirkt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Epidermal expression of I-TAC (Cxcl11) instructs adaptive Th2-type immunity, FASEB J. 2014 Jan 7 [Epub ahead of print]
Kirsten Roebrock, Cord Sunderkötter, Niels-Arne Münck, Marc Wolf, Nadine Nippe, Katarzyna Barczyk, Georg Varga, Thomas Vogl, Johannes Roth, and Jan M Ehrchen
