Untersuchungen zur Hyperphosphorylierung von Paratarg-7, einer häufigen antigenen Zielstruktur von Paraproteinen bei Plasmozytomen und MGUS

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Pfreundschuh (†)
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 174774150

Obwohl den antigenen Zielstrukturen der klonalen Immunglobuline von B-Zell- Lymphomen und Plasmozytomen bzw. multiplen Myelomen (MM) eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser malignen Erkrankungen zugeschrieben wird, sind nur wenige dieser Strukturen bekannt. In Vorarbeiten zu diesem Projekt gelang uns die Identifikation und Charakterisierung von Paratarg-7 als Zielstruktur von ca. 15% aller IgA- und IgG-Paraproteine und 11 % aller IgM-Paraproteine. Alle Patienten mit Paratarg-7-spezifischem Paraprotein haben im Vergleich zu Kontrollen ein posttranslational verändertes, d.h. hyperphosphoryliertes Paratarg-7 (pP7), das dominant vererbt wird und somit die oft beobachtete familiäre Häufung von Plasmozytompatienten erklären kann. Da pP-7 in nur 2% der Normalbevölkerung vorkommt, haben Träger von pP-7 ein 8-fach erhöhtes Risiko an IgG- oder IgA-MGUS/MM und ein 6-fach erhöhtes Risiko an einem [IgM-MGUS oder einem Morbus Waldenström (MW) zu erkranken. Damit ist pP7 der erste molekular definierte und autosomal dominant vererbte Risikofaktor mit der höchsten Odds Ratio aller bisher bekannten Risikofaktoren bei Hämoblastosen. Das überzufällig häufige Auftreten von Paratarg-7 als Zielstruktur von Paraproteinen spricht für eine kausale Rolle entweder von hyperphosphoryliertem Paratarg-7 selbst oder des der Hyperphosphorylierung zugrunde liegenden Mechanismus in der Pathogenese von MGUS/MM/MW, möglicherweise über eine chronische Antigenstimulation. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, die der Hyperphosphorylierung von Paratarg-7 zugrunde liegenden Mechanismen zu identifizieren und ihren Beitrag bei der Entstehung von MGUS/MM zu definieren. Diese Untersuchungen werden wichtige und grundlegend neue Erkenntnisse über die Pathogenese von MM und MGUS liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen