Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Mechanismen epithelialer Barrierestörung bei gastrointestinalen Infektionen

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2010 bis 2025
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 175142815
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des Projektes war die Untersuchung intestinaler Infektionen und daraus resultierender Entzündung, um Pathomechanismen in der Interaktion von Erregern und Darmmukosa zu entschlüsseln, die für Diarrhoe und Malabsorption sowie gesteigerte Antigenaufnahme und Erregertranslokation verantwortlich sind. Mit der Aufklärung relevanter Pathomechanismen und Regulationseinflüsse auf die intestinale Transport- und Barrierefunktionen soll dabei die Basis für eine rationale Therapie und Diagnostik gelegt werden. Mit miniaturisierten Ussing-Kammern wurde direkt an erkrankter humaner Colonmucosa bei Clostridioides difficile (C. diff.) Infektion gemessen, wobei der Epithelwiderstand impedanzspektroskopisch erfasst wurde. Bei einer Gruppe von Patienten mit Antibiotika-assoziierter Diarrhö und endoskopischem Bild eines Ödems und einer Rötung der Schleimhaut ohne Nachweis von Pseudomembranen fand sich eine Reduktion des Epithelwiderstands, aber keine Makromolekül-Permeabilitätserhöhung. Der Verlauf war dementsprechend selbstlimitierend und mild. Parallel dazu wurden die C. diff.-Toxine TcdA und TcdB sowie das hypervirulente Toxin CDT in verschiedenen Modellsystemen untersucht. CDT wirkte nach Aufnahme über LSR als Rezeptor und unter Vermittlung der Myosin-Leichtkette (MLC) auf den peri-junktionalen Aktinring und dadurch auf die Tight Junction Proteine Claudin-4 und Tricellulin. Die großen Toxine TcdA und TcdB hatten bereits in niedrigen, sublytischen Konzentrationen Effekte auf die epitheliale Barriere von 2-dimensional differenzierten Stammzellkulturen (Colon-Organoide) mit Veränderungen von Claudin-1, -2, -12, Occludin und Tricellulin. Dieses Modell ermöglichte in der Folge auch Untersuchungen des ENaC-abhängigen Natrium-Transports unter dem Einfluss von C. diff.-Toxinen sowie nach Einwirkung von Zytokinen. Dabei konnte Interleukin-22 als Inhibitor des ENaC- abhängigen Natrium-Transports identifiziert werden. Die Bindung des binären Toxins CDT an das Tight Junction-Protein LSR (Angulin-1) induzierte im Colon-Organoid-Modell synergistische Effekte mit TcdA/TcdB, der einer Funktionalität im Sinne eines Türöffner-Mechanismus entspricht. Des Weiteren konnte eine Reihe von Arbeiten publikatorisch abgeschlossen, die bereits in der Vorperiode begonnen worden waren. Das sind Untersuchungen zur intestinalen Barrierefunktion im postinfektiösen Reizdarmsyndrom (RDS) nach Campylobacter-Infektion sowie zum RDS vom Diarrhö- und vom Mischtyp. Des Weiteren betrifft das das Colon-Organoid-Modell zur Untersuchung der Pathomechanismen von Erregern wie zum Beispiel von Giardia lamblia. Außerdem konnten durch das E. coli Hämolysin HlyA induzierte fokale Läsionen in ihrer Entstehung durch PIP2-abhängige Polarisierungseffekte im Epithel erklärt und die Claudin-1 abhängige Tight Junction-Störung durch das Blaualgentoxin Microcystin-LR durch Hyperphosphorylierung der Myosin-Leichtkette (MLC) erklärt werden. Auf der Basis dieser Untersuchungen zu den Pathomechanismen von Barriere-Störungen erfolgen intensive Entwicklungen und Testungen von Barriere-protektiven Substanze, wofür in diesem Antragszeitraum einzelne Nahrungsinhaltsstoffe wie Myrrhe und Epigallocatechin-3-Gallat hinsichtlich ihrer Wirkmechanismen weiter charakterisiert worden sind.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2026 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung