C-reaktives Protein (CRP) als pathogenetischer Faktor bei Entzündung und Ischämie/Reperfusion: Therapeutische Implikationen

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Ulrich Eisenhardt
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 175450664

C-reaktives Protein, ein hoch konserviertes pentameres Protein, ist als Akute Phase-Protein nicht nur ein Marker sondern auch ein pro-inflammatorischer pathogener Faktor in Entzündungsreaktionen. In unseren Vorarbeiten konnten wir in vitro und in vivo zeigen, dass es in Entzündungsreaktionen durch Zellschädigung und Membranaktivierung zur Dissoziation des zirkulierenden pentameren CRP (pCRP) in seine Untereinheiten (monomeres=mCRP) kommt. Das entstehende mCRP führt zu einer lokalisierten Verstärkung der Entzündungsreaktion. Die Identifikation des C-reaktiven Proteins als aktivierungsabhängiges pro-inflammatorisches System erlaubte die Entwicklung einer neuen Therapiestrategie durch die Blockade der Dissoziation von pCRP durch 1,6-bis-(Phosphocholin)-hexan, einer dem CRP Liganden Phosphocholin nachempfundenen pCRP stabilisierenden Substanz. Wir konnten in einer in vivo proof-of-concept Studie das anti-inflammatorische Potential dieses neuen Therapiekonzeptes belegen. Ziel des Projektes soll nun die Identifikation der molekularen Mechanismen der inflammatorischen mCRP Effekte sein. Mit Mutationsanalysen sollen dabei die pro-inflammatorischen Aminosäuresequenzen des mCRP und mögliche therapeutische Ansatzpunkte identifiziert werden, um mit dem besseren Verständnis der Pathomechanismen die therapeutischen Blockadeansätze weiter zu spezifizieren und zu verbessern. Somit soll unsere Arbeit nach erfolgreicher Identifikation eines neuen pathologi-schen Mechanismus, und des proof-of-concept der therapeutischen CRP-Blockade nun ihre konsequente Fortsetzung in der Entwicklung und Verbesserung neuer Therapeutika finden. Diese sollen nach in vitro und in vivo screening letztendlich in der Therapie von inflammatorischen Krankheitsbildern in Tiermodellen eingesetzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Bernd Kammerer
• Kooperationspartner: Professor Karlheinz Peter, Ph.D.