Regulation der Aktivität von TBL1 Transkriptionsfaktor-Komplexen durch Filamin A und dessen Bedeutung bei Adipositas

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Herzig
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 178791636

Die Verbreitung starken Übergewichts nimmt pandemische Züge an. Als Konsequenz davon nehmen schwerwiegende Folgeerkrankungen wie nicht-alkoholische Fettleber, Typ 2 Diabetes und Artherosklerose immer stärker zu. In diesem Kontext haben wir transkriptionelle Ko-Faktoren als zentrale Schaltstellen für die Koordination des Energiestoffwechsels identifiziert, wie zum Beispiel Transducin beta like 1 (TBL1), welches bei Mäusen und Menschen unter anderem eine zentrale Funktion bei der Steuerung von systemischer Lipidverfügbarkeit und Insulinsensitivität innehat. Wir konnten kürzlich zeigen, dass das Aktin-bindende Protein Filamin A (FLNa) mit TBL1 interagiert und somit womöglich einen nicht-kanonischen Regulator von TBL1 in hormon- bzw. nährstoffabhängigen Signalwegen darstellt. Diese Daten weisen erstmals auf eine mögliche Funktion von Komponenten des Zytoskeletts bei der transkriptionellen Regulation des Stoffwechsels hin. Im hier beantragten Projekt beabsichtigen wir aufzuschlüsseln, welche Rolle FLNa bei der Steuerung TBL1-abhängiger transkriptioneller Netzwerke in der Leber spielt. Hierbei werden metabolische Mausmodelle zum Einsatz kommen, mit deren Hilfe wir untersuchen werden, inwieweit FLNa die Kernlokalisation und die spezifische Chromatinbindung von TBL1 bei physiologischen und krankhaften metabolischen Zuständen reguliert. Darüber hinaus werden wir in Modellen leberspezifischer FLNa Defizienz die Bedeutung dieses Faktors für den systemischen Stoffwechsel sowie seine Rolle bei Adipositas-assoziierter metabolischer Dysfunktion definieren. Die beantragten Arbeiten zielen darauf ab, FLNa basierend auf dessen Funktion bei der Integration von hormonellen und nährstoffinduzierten Signalen in transkriptionelle Programme, eine neuartige Rolle bei der Regulation des Energiehaushaltes zuzuweisen. Da der FLNa-TBL1 Signalweg in Menschen konserviert ist, könnte FLNa ein vielversprechendes Zielmolekül für die pharmakologische Therapie von Adipositas-assoziierten Erkrankungen darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen