Analyse des Pathomechanismus beim Aicardi-Goutières Syndrom im Tiermodell: Autoimmunität durch unkontrollierte Aktivität endogener Retroelemente?

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Roers
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160548243

Defekte der intrazellulären Nukleasen Trex1 und RNAse H2 sowie Mutationen des SAMHD1- Genes verursachen eine spontane inflammatorische Erkrankung, das Aicardi-Goutieres Syndrom (AGS). Für die Pathogenese scheint eine intrazelluläre Akkumulation von Nukleinsäuren, die eine Typ I-Interferon (IFN)-Antwort auslösen, von zentraler Bedeutung zu sein. Eine unkontrollierte Typ I-IFN-Produktion findet sich auch beim systemischen Lupus erythematodes. Interessanter Weise zeigt auch diese wichtige Autoimmunerkrankung eine Assoziation mit Mutationen der Gene TREX1 und RNASEH2A-C. Trex1-defiziente Mäuse entwickeln eine Typ I-Interferon-abhängige Entzündung des Herzmuskels. Für die Mutationen der übrigen AGS-Loci existieren keine Tiermodelle. Wir planen Mäuse mit vollständiger oder Zelltyp-spezifischer Defizienz für Trex1, RNAse H2 oder SAMHD1 zu generieren, um an diesen Mutanten die Pathogenese auf Ebene der Zelle und auf Ebene der zellulären Interaktionen im Immunsystem zu untersuchen. Eine Aufklärung der pathogenetischen Ereignisse in Tieren mit Defekten für Trex1, RNAse H2 oder SAMHD1 wird voraussichtlich wesentlich zum Verständnis von Autoimmunität beitragen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 249: Defekte des angeborenen Immunsystems bei autoinflammatorischen und autoimmunologischen Erkrankungen