Die Dysregulation der T-Zell-vermittelten Immunität in der Pathogenese des M. Wegener
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher: Morbus Wegener) ist eine lebensbedrohliche, granulomatösnekrotisierende Kleingefäß-Vaskulitis autoimmuner Genese bei der verschiedene Organsysteme betroffen sind. Die Niere ist im Rahmen einer rapid-progressiven Glomerulonephritis regelhaft befallen. Effektor-T-Zellen (Teff) und regulatorische T-Zellen (Treg) spielen in der Pathogenese des MW eine entscheidende Rolle. Teff sind in der Lage Immunprozesse zu initiieren sowie aufrechtzuerhalten, Treg inhibieren Teff und limitieren Entzündungsprozesse. Im Rahmen des geförderten Projektes konnte gezeigt werden, dass proinflammatorischeTeff beim MW unabhängig von der Krankheitsaktivität expandiert sind, dies betrifft vor allem IL-17 (Th17) sowie IL-22 (Th22) produzierende Teff. In Gewebsläsionen war die Mehrheit der infiltrierenden T- Zellen jedoch nicht der Th17 Linie zuzuordnen. Läsionale T-Zellen exprimierten kein PD1; das hat zur Folge, dass sich diese T-Zellen in den entzündlichen Geweben der Immunregulation über negative Kostimulation, welche eine besondere Bedeutung bei der Limitierung inflammatorischer Prozesse hat, entziehen. Bestimmte Subpopulationen von Treg waren expandiert bei Patienten mit GPA. Natürliche Treg (nTreg) waren in höherer Zahl bei Patienten mit GPA in der Zirkulation zu finden, ebenso wie CD39 + nTreg, welche als besonders potent bezüglich der Kontrolle von Th17 Zellen gelten. Treg, die gleichzeitig pro-inflammatorisches IL-17 produzierten, waren in höherer Zahl bei Patienten zu detektierten, dies ist als Hinweis auf eine erhöhte Treg Plastizität zu werten. Die Untersuchungen zur Migrationskapazität von nTreg mittels eines transendothelialen Migrationsassays zeigten, dass nTreg von Patienten mit GPA in der Tendenz eine höhere Migrationskapazität als gesunde Kontrollen besitzen. In Übereinstimmung hiermit wurden FoxP3+ Treg in entzündeten Läsionen von GPA- Patienten nachgewiesen. Außerdem konnte erstmalig gezeigt werden, das eine weitere, zur Limitierung entzündlicher Prozesse bedeutsame Population von B-Zellen (Breg) verändert ist. Breg von GPA Patienten produzierten vermindert das Zytokin IL-10. Dieses Zytokin vermittelt hauptsächlich den immunsuppressiven Effekt der Breg. Die weiteren experimentellen Untersuchungen zeigten, dass spezifische Immunregulationsmechanismen bei GPA-Patienten gestört sind. Die PD1/PDL1-Achse bei Patienten mit GPA zeigte sich dysfunktional und unter anderem unwirksam zur Inhibition von Teff. Dies könnte eine Ursache für den in der Literatur beschriebenen intrinsischen Treg-Defekt bei GPA-Patienten darstellen. Die gewonnen Ergebnisse dieses DFG-geförderten Projektes zeigen, dass bei der GPA 1. spezifische proinflammatorische Teff-Populationen bei der GPA aktivitätsunabhängig expandiert sind, 2. Treg eine erhaltene Migrationskapazität zeigen und daher auch in entzündlichen Geweben zu finden sind, 3. Treg möglicherweise einer erhöhten Plastizität unterliegen, 4. Breg eine erminderte immuninhibitorische Kapazität aufweisen und 5. die für Immunregulation bedeutsame negative Kostimulation bei der GPA dysfunktional ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2012): Aberrant expression of the negative costimulator PD-1 on T cells in granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 51:1188-97
Wilde B, Hua F, Dolff S, Jun C, Cai X, Specker C, Feldkamp T, Kribben A, Tervaert JWC, Witzke O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/rheumatology/kes034) - (2012): Th17 expansion in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): the role of disease activity, immune regulation and therapy. Arthritis Res Ther 14:R227
Wilde B, Thewissen M, Damoiseaux J, Hilhorst M, van Paassen P, Witzke O, Cohen Tervaert JW
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/ar4066) - (2013): Regulatory B cells in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 72:1416-9
Wilde B, Thewissen M, Damoiseaux J, Knippenberg S, Hilhorst M, van Paassen P, Witzke O, Cohen Tervaert JW
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202986) - (2014): Signal Tranducers and Activators of Transcription (STAT): Expression and Function in ANCA-associated vasculitis. Mol Med 9:2316-20
Wilde B, Hoerning A, Kribben A, Witzke O, Dolff S
(Siehe online unter https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2062)
