Antigen processing and presentation of HLA class II restricted minor histocompatibility antigens
Final Report Abstract
Traditionell präsentieren HLA Klasse I Moleküle endogene Antigene an zytotoxische CD8+ T-Zellen + und HLA Klasse II exogene Antigene an CD4+ T-Zellen. Obwohl seit einiger Zeit bekannt ist, dass auch endogene Antigene auf HLA Klasse II präsentiert werden, ist wenig darüber bekannt wie die Klasse II Präsentation endogener Antigene funktioniert. Wir haben mit sechs endogenen Antigenen, die alle in vivo Immunantworten nach allogener Stammzelltransplantation ausgelöst haben, diese Mechanismen systematisch untersucht. Dabei haben wir gefunden, dass ein Teil der intrazellulären Antigene, durch interzellulären Transfer auf Antigen-negativen Zellen präsentiert werden kann. Dieser interzelluläre Transfer wird durch Sekretion von Mikrovesikeln mediiert und ist spezifisch für das jeweilige Antigen, jedoch nicht vom T-Zell Epitop anhängig. Bei der Untersuchung des Einflusses der bekannten Moleküle der HLA Klasse II Maschinerie haben wir festgestellt, dass es zwei unterschiedliche Typen an HLA Klasse II restringierten Antigenen gibt: DM-sensitive und DM-resistente. Während DM-resistente Antigene von allen HLA Klasse II positiven Zellen präsentierte werden, ist die Präsentation DM-sensitiver Antigene abhängig von der Balance zwischen HLA-DM und HLA-DO. Wir konnten zeigen, dass DM-Sensitivität vom T-Zell Epitop abhängig ist und via Interaktion von HLA-DM mit dem HLA Restriktionsmolekül vermittelt wird. Zudem konnten wir zeigen, dass DM-Sensitivität ein häufig vorkommendes Phänomen ist und die fehlende Zytokin-induzierte Hochregulation von HLA-DO die Präsentation von DM-sensitiven Antigenen auf nicht-hämatopoetischen Zellen verhindert. Dies öffnet eine interessante Perspektive für die Immuntherapie hämatopoetischer Malignitäten. Durch die fehlende Präsentation DM-sensitiver Antigene auf nicht-hämatopoetischen Zellen könnten CD4+ T-Zellen gerichtet gegen DM-sensitive Antigene einen vielversprechenden Ansatz zur selektiven Induktion von GvL Effekt ohne GvHD darstellen.
Publications
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Presentation of a set of in vivo targeted HLA class II peptides mimics CLIP and is sensitive to expression of HLA-DM. Cellular Therapy, 25.-26. März 2011; Erlangen, Deutschland
AN Stumpf, ED van der Meijden, JHF Falkenburg, M Griffioen
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Presentation of a set of in vivo targeted HLA class II peptides mimics CLIP and is sensitive to expression of HLA-DM. Dutch Tumor Immunology Meeting, 09.-10.Juni 2011; Breukelen, Niederlande
AN Stumpf, ED van der Meijden, JHF Falkenburg, M Griffioen
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Processing and presentation of natural HLA class II ligands targeted in an in vivo anti-tumor response involve macroautophagy and secretion of exosomes. CIMT Annual Meeting, 25.-27.Mai 2011; Mainz, Deutschland
Anita Stumpf, Edith van der Meijden, Frederik Falkenburg, Marieke Griffioen
