Detailseite
Projekt
(Bio)Synthese von Chondramiden und verwandter Cyclodepsipeptide
Antragsteller
Professor Dr. Uli Kazmaier; Professor Dr. Rolf Müller
Fachliche Zuordnung
Pharmazie
Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
Förderung
Förderung von 2010 bis 2015
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 159663715
cyclische Peptide und Depsipeptide, wie etwa die Chondramide und Miuraenamide. Die Chondramide wirken in erster Linie auf das Aktin-Cytoskelett. Über die Wirkungsweise der Miuraenamide ist bisher jedoch nur wenig bekannt, sicherlich auch mangels verfügbaren Materials für biologische Studien. Daher ist es unser Ziel eine möglichst flexible Synthesestrategie für die Miuraenamide und verwandte Peptide zu entwickeln, basierend auf Peptidmodifizierungen. Dieses Konzept sollte es erlauben Bibliotheken strukturverwandter Verbindungen aufzubauen, was durch Einführung relevanter Seitenketten im letzten Schritt der Synthese erfolgt. Die so erhaltenen Substanzbibliotheken von cyclischen Depsipeptiden und verwandten Strukturen sollen in diversen zellbasierten und in vitro-Bioassays charakterisiert werden, um Struktur-Aktivitätsbeziehungen heraus zu arbeiten. Des Weiteren sollen gezielte Ansätze entwickelt und angewandt werden, um mögliche Bindepartner zu identifizieren und Protein-Ligand-Wechselwirkungen zu charakterisieren. Ein weiteres Ziel des Projekts ist die Bereitstellung und biologische Testung von neuartigen Chondramid-Varianten, die im Rahmen der ersten Förderperiode in einem alternativen Produzenten gefunden wurden und aufgrund struktureller Variationen eine spezifischere Aktivität auf Krebszelllinien aufweisen. In Vorversuchen mit natürlichen Derivaten konnte bereits gezeigt werden, dass spezifische Derivatisierungen am Chondramid-Grundgerüst die Aktivitäten signifikant in die gewünschte Richtung verschieben. Des Weiteren ergaben die Studien Hinweise auf ein mögliches weiteres zelluläres Target (Off-Target). Um ausreichende Mengen an Chondramiden für die biologische Evaluierung struktureller Variationen zur Verfügung stellen zu können, sind synthetische Ansätze geplant.Um eine nachhaltige Produktion sicherzustellen, sollen zusätzlich biotechnologische Produktionsverfahren etabliert werden, bei denen der ursprüngliche Chondramid-Produzentenstamm genetisch derart manipuliert wird, dass die neuen Chondramide und weitere Derivate von diesem produziert werden können. Dies soll durch Einbringen notwendiger Biosynthesegene aus dem Alternativproduzenten geschehen oder dadurch, dass der Stamm nach entsprechenden Veränderungen des Biosynthesegenclusters in die Lage versetzt wird synthetisch erzeugte Vorstufen in das Grundgerüst einzufügen. Zusätzlich soll die Produktion durch verfahrenstechnische Mittel so optimiert werden, dass eine mit der Totalsynthese konkurrenzfähige biologische Produktion bzw. eine Kostensenkung durch Semi- bzw. Mutasynthese erreicht werden kann.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
