Synthese von Pretubulysin Derivaten für die zielgerichtete Tumortherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Uli Kazmaier; Professor Dr. Ernst Wagner
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 159663715

Myxobakterien produzieren eine Vielzahl biologisch aktiver Naturstoffe, wie etwa die Tubulin-bindenden linearen tetrapeptidischen Tubulysine sowie deren biosynthetischen Vorstufen, die Prätubulysine. Es sollen neue Prätubulysin-Derivate synthetisiert werden mit funktionalisierten Seitenketten am N-Terminus des Tubuvalins, die es erlauben funktionelle Einheiten einzuführen, die benötigt werden z.B. zum Target- fishing, für biologische bildgebende Verfahren, und bei der gezielten Tumoradressierung. Für den zielgerichteten Transport in den Tumor soll Prätubulysin an Sequenz-definierte Oligoaminoamide gekoppelt werden, die noch Polyethylenglykol und Zielliganden enthalten. Diese Wirkstoffvorstufe soll über dreifache Reaktivität (Spaltung pH-labiler Bindungen, Aktivierung Endosomenmembran-destabilisierender Amine, Spaltung von Disulfidbindungen des Trägers) im Inneren der Zielzelle den Wirkstoff Prätubulysin freisetzen. Die in vivo Verteilung (über Nahe-Infrarot Fluoreszenz Bioimaging) und therapeutische Wirksamkeit soll in Xenograft Modellen von Leber- und Brustkrebs untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1406: Exploiting the Potential of Natural Compounds: Myxobacteria as Source for Leads, Tools, and Therapeutics in Cancer Research