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Projekt
Identifikation, Validierung und funktionelle Charakterisierung der Angriffsziele myxobakterieller Wirkstoffe mit Anwendung in der Krebstherapie
Antragsteller
Professor Dr. Stephan A. Sieber
Fachliche Zuordnung
Pharmazie
Biologische und Biomimetische Chemie
Biologische und Biomimetische Chemie
Förderung
Förderung von 2010 bis 2014
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 159663715
Proteinangriffsziele von Naturstoffen mit chemischen Proteomik Methoden. In der ersten Förderperiode haben wir bereits die Angriffsziele funktionalisierter Prätubulysin-Derivate aufklären können. Dabei zeigte das aktivitätsbasierte Protein Profiling (ABPP) mit zellgängigen Photosonden Tubulin als spezifisches Angriffsziel. Unser komplementärer Ansatz mittels Affinitätschromatographie dagegen brachte spezielle proteasomale Untereinheiten als Angriffsziel hervor. Dieses überraschende Ergebnis wird in der zweiten Förderperiode weiter untersucht und validiert. In dieser neuen Förderperiode möchten wir unsere etablierte chemisch-proteomische Plattform für die Charakterisierung der Angriffsziele von Soraphen A und Archazolid verwenden. Das Design und die Synthese der entsprechenden funktionalisierten Naturstoffderivate werden in enger Zusammenarbeit mit P2 und P9 durchgeführt. Um quantitative Proteomdaten zu erhalten werden wir stabile Isotopenmarkierung in der Zellkultur (SILAC) verwenden. Mit dieser Methode können wir alle möglichen Target-Hits bezüglich Ihrer Relevanz ordnen und somit die Zuverlässigkeit der Identifikation erhöhen. Zusätzlich werden wir die Methode des ABPP verbessern und versuchen einen photolinkerfreien Ansatz zu entwickeln, der es ermöglicht die unerwünschten strukturellen Modifikationen an der Zielstruktur zu vermindern. Alle neuen Targets werden mit detaillierten biologischen Techniken validiert. Mögliche Ziele für Archazolid wurden bereits mit computerbasierten und biochemischen Studien postuliert. Mit dieser umfassenden Angriffsziel Identifikations- und Validierungsstrategie werden wir wertvolle Einblicke in den Wirkmechanismus der FOR Verbindungen erhalten, die bei dem Verständnis der biologischen Aktivität von Bedeutung sein werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
