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Projekt
Gezielte Modulation von Monozyten und Makrophagen durch myxobakterielle Substanzen als Strategie zur Krebstherapie
Antragsteller
Professor Dr. Oliver Werz
Fachliche Zuordnung
Pharmazie
Förderung
Förderung von 2010 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 159663715
Monozyten und Makrophagen (einschließlich M1 und M2 Subtypen) stellen funktionelle Komponenten von Tumoren dar und erzeugen eine tumorfördernde Umgebung. Damit sind Monozyten/Makrophagen vielversprechende Angriffspunkte für die Chemotherapie mit dem Ziel, inflammatorische Monozyten zu unterdrücken, um die Tumorinitiation und Makrophageninfiltration zu hemmen aber auch um die M1 immunstimulierende Aktivität zu erhöhen und M2 zu supprimieren. Unsere bisherigen Arbeiten richteten sich auf die Modulation menschlicher Monozyten und Makrophagen-Subtypen durch Archazolid und Pretubulysin und offenbaren bemerkenswerte biologische Eigenschaften dieser myxobakteriellen Verbindungen, die sie zur Intervention mit entzündungsinduziertem Krebs befähigen. Wir werden nun untersuchen, wie Archazolid (I) die Eicosanoidfreisetzung gezielt hemmt, (II) die Zytokinsekretion in Monozyten und Makrophagen unterschiedlich moduliert, und (III) via vATPase die Monzyten-Makrophagen-Differenzierung, Makrophagenaktivierung und Induktion der Differenzierung zu Dendritischen Zellen reguliert. Für Pretubulysin soll der Wirkungsmechanismus geklärt werden, welcher der Hemmung der TNFα-Freisetzung und der begleitenden Hemmung der Akt- und ERK-1/2-Aktivierung zugrunde liegt. Ein lipidomischer Ansatz in Monozyten/Makrophagen soll die Änderungen im Lipidprofil durch Soraphen A, einem Acetyl-Coenzyme A Carboxylase-1-Inhibitor, und dessen Potential als Werkzeug in der Krebsforschung klären. Schließlich sollen Kokulturen mit Krebszellen unter verschiedenen experimentellen Bedingungen zeigen, inwiefern die pharmakologische Modulation von Monozyten/Makrophagen durch diese Substanzen für die Antitumorwirksamkeit von Bedeutung ist.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
