Einfluss der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur auf die Genotoxin-Sensitivität von Zellen gegenüber chlorethylierenden Zytostatika

• Antragstellerin: Dr. Teodora Nikolova
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 188280051

Das Ziel dieses Fortsetzungsantrags ist die weitere Erforschung der Rolle der DNA- Doppelstrangbruch (DSB)-Reparatur mit besonderer Berücksichtigung der homologen Rekombination und deren Involvierung in der Resistenz von Tumorzellen (Glioblastomzellen) gegenüber chlorethylierenden Agenzien (CENU). Die Reparatur der durch CENU induzierten DNA-Interstrang-Crosslinks (ICL) in proliferierenden Zellen ist ein komplexer, mehrere Schritte umfassender Prozess, der die Resistenz von Tumorzellen gegenüber den o. g. Chemotherapeutika bestimmt. Im von uns verifizierten Modell induziert CENU während des Reparaturprozesses replikationsabhängige DSBs. Die kritischen DSBs entstehen an den durch ICL-blockierten Replikationsgabeln. Die auf diese Weise generierten DSBs sind hochtoxische Läsionen, welche durch die sog. Homologe Rekombination (HR) repariert werden. In diesem zur Förderung vorliegenden Projekt soll untersucht werden, welche Proteine an der ICL-Erkennung induziert durch CENU beteiligt sind. Des Weiteren sollen der Verlauf der ICL- und DSB-Reparatur und die involvierten Zelltodwege untersucht und aufgeklärt werden. Wir planen auch durch Methoden, die zur Herunterregulation oder spezifischen Hemmung der HR-Proteine führen, die CENU-Sensitivität von Glioblastomzellen zu erhöhen. Zusätzlich wollen wir die Effekte einer chronischen Behandlung mit CENU auf die Expression der HR-Proteine in Glioblastomzelllinen (in vitro) und in einem murinen Xenograft-Modell (in vivo) untersuchen. Die erworbenen Daten sollen dazu beitragen, die Rolle der ICL- und HR-Reparatur in der Entwicklung der CENU-Resistenz von Glioblastomen aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Bernd Kaina