Extrazelluläre Matrix - Immunsystem Interaktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Bent Brachvogel
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 188485349

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die extrazelluläre Matrix (EZM) des Trabekelwerks stabilisiert den Aufbau des Knochens und könnte wichtige Signale zur Reifung der Stammzellen im Knochenmark liefern. Der Einfluss trabekulärer EZM-Komponenten auf die Hämatopoese und die Funktion von Immunzellen wurde jedoch nur unzureichend untersucht. Das fibrillenassoziierte Protein Kollagen IX stabilisiert extrazelluläre Proteinnetzwerke, liegt angereichert in den Trabekeln vor und der Verlust des Kollagen IX alpha1 (Col9a1 (-/-)) in Mäusen führt zu Störungen des Aufbau des Trabekelwerks. In der vergangenen Antragsperiode sollte daher der Einfluss des Kollagen IX Verlusts auf den molekularen Aufbau der Trabekel und die Auswirkungen auf die Stammzellreifung im Knochenmark untersucht werden. Die detaillierte Analyse der Col9a1(-/-) Mäuse zeigte, dass das Fehlen von Kollagen IX eine Anreicherung von Fibronektin im Trabekelwerk und eine Reduktion der myeloiden Zellen im Knochenmark bedingt. Diese Veränderungen in den myeloiden Zellen gingen einher mit einer Abnahme der CSF1R Expression auf CD11b+ Monozyten, während die Anzahl der lymphoiden Zellen weitestgehend unverändert blieb. Veränderungen in der Knochenmark-Mikroumgebung könnten nicht nur die myeloiden Zellzahlen im Knochenmark beeinflussen, sondern auch langfristige Implikationen für die Immunantwort besitzen. Die Aktivierung des Immunsystems in Col9a1(-/-) Mäusen wurde daher mit Hilfe von "Listeria" Infektionsexperimenten untersucht. In diesen Experimenten zeigte sich, dass bakteriellen Infektionen in Col9a1(-/-) Mäusen nur ungenügend bekämpft werden konnten, da Makrophagen in Leber und Milz nicht ausreichend stimuliert und Bakterien inaktiviert werden konnten. Diese überraschenden Ergebnisse belegen, dass Veränderungen in der molekularen Zusammensetzung des Trabekelwerks des Knochenmarks die Immunzelldifferenzierung im Knochenmark und die Immunzellfunktion in der Peripherie gezielt beeinflussen und liefern ein allgemeines Verständnis darüber, wie Skelettveränderungen zu Immundysfunktionen beitragen könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2018) Depletion of Collagen IX Alpha1 Impairs Myeloid Cell Function. Stem cells (Dayton, Ohio) 36 (11) 1752–1763
  Probst, Kristina; Stermann, Jacek; Bomhard, Inga von; Etich, Julia; Pitzler, Lena; Niehoff, Anja; Bluhm, Björn; Xu, Haifeng C.; Lang, Philipp A.; Chmielewski, Markus; Abken, Hinrich; Blissenbach, Birgit; Machova, Alzbeta; Papadopoulou, Nikoletta; Brachvog
  
• MiR-26a modulates extracellular matrix homeostasis in cartilage. Matrix Biol. 2015 Apr;43:27-34
  Etich J, Holzer T, Pitzler L, Bluhm B, Brachvogel B
  
• Role of cartilage extracellular matrix for the development and function of the immune system. Z Rheumatol. 2015 Oct;74(8):711-3
  Etich J, Brachvogel B