Die Rolle des Mineralokortikoid-Rezeptors bei nicht-genotropen Aldosteronwirkungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aldosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Salz- und Wasserhaushalt sowie bei pathologischen kardiovaskulären und renalen Verändenrugen. Wie für andere Steroide wurden für Aldosteron Effekte beschrieben, die nicht auf einem direkten genomischen Mechanismus beruhen. Es liegt also ein dualer Wirkmechanismus vor: genomisch und nicht-genotrop. Wie auch von uns gezeigt, werden nicht-genotrope Effekte teilweise durch den klassischen humanen Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) vermittelt und hängen vom „Crosstalk" mit dem Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGFR) ab. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass (i) die EF-Domänen des MR die nichtgenotrope Aktivierung von MAP-Kinasen und die Interaktion mit dem EGFR vermitteln, (ii) eine kleine Subpopulation des MR an der Plasmamembran mit dem EGFR kolokalisiert ist und möglicherweise eine Signalmikrodomäne bildet, (iii) die nicht-genotrope Interaktion mit der Phosphatase Calcineurin (PP2B) jedoch mindestens noch der Domäne D bedarf, (iv) die MAPK-Aktivierung zur veränderten CoIlagen-III-Homöostase beiträgt jedoch nicht zur Interferenz mit dem API oder NFkB-Signalweg, (v) die PP2B-Aktivierung den CREB-Signalweg und damit u.a. die G6PDH-Expression negativ beeinflusst, (vi) die Modulation der transkriptionellen MR-Aktivität durch z.B. Ca2+, cAMP oder MAPK über die AB-Domänen verläuft.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Altered collagen homeostasis in human aortic smooth muscle cells (HAoSMC) induced by aldosterone. Eur. J. Physiol. (Pflügers Arch) 454:403-414, 2007
Gekle, M., S. Mildenberger, R. Freudinger, C. Grossmann
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Ca2+ but not H2O2 modulates GRE-element activation by the human mineralocorticoid receptor in HEK cells. Mol. Cell. Endocrinol. 264:35-43, 2007
Pfau, A., C. Grossmann, R. Freudinger, S. Mildenberger, A. Benesic and M. Gekle
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EF-domains are sufficient for nongenomic mineralocorticoid receptor actions. J Biol Chem. 283(11):7109-16, 2008
Grossmann C., R. Freudinger, S. Mildenberger, B. Husse, M. Gekle
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Nongenotropic Aldosterone Effects and the EGFR: Interaction and Biological Relevance. Steroids 73:973-978, 2008
Grossmann, C., M. Gekle
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Actions of aldosterone in the cardiovascular system: The good, the bad and the ugly? Eur. J. Physiol. (Pflügers Arch.) 458:231-246, 2009
Gekle, M and C. Grossmann
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Interaction between mineralocorticoid receptor and cAMP/CREB signaling. Steroids. 2009 Oct 30
Grossmann C., S. Ruhs, A. Seiferth, M. Gekle
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New aspects of rapid aldosterone signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 308(1-2):53-62, 2009
Grossmann C. and M. Gekle
